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Immundefekte, sekundär

Schwerpunkt: Therapieinduzierte Immundefekte in der Hämatologie und Onkologie
ICD 10: D90
Beiteiligte Fachgesellschaften
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Immundefekte, sekundär

Stand: August 2019
Autoren: Il-Kang Na, Manfred Hensel, Georg Maschmeyer, Carmen Scheibenbogen, Claudia Wehr, Daniel Wolff, Kirsten Wittke

1Zusammenfassung

Sekundäre Immundefekte sind erworbene Funktionsstörungen des Immunsystems. Im Unterschied zu den angeborenen, primären Immundefekten, die selten auftreten und durch Gendefekte bedingt sein können, treten die sekundären Immundefekte häufiger auf. Die Ursachen sind vielfältig und können eine Konsequenz aus unterschiedlichen Erkrankungen, metabolischen Störungen und Behandlungen sein. Patienten mit sekundären Immundefekten und Immundysfunktionen haben ein erhöhtes Risiko für Infekte, Autoimmunitäten und Malignität. Mit dem Zeitalter der zielgerichteten Tumortherapien hat sich das Spektrum an Behandlungsoptionen signifikant erweitert, und damit auch die Vielfalt an sekundären Immundefekten zugenommen.

Die nachfolgenden Ausführungen konzentrieren sich auf sekundäre Immundefekte bei hämatologischen und onkologischen Patienten. Sie sollen den behandelnden Kolleginnen und Kollegen die unterschiedlichen Mechanismen sekundärer Immundefekte darlegen und auf notwendige diagnostische und therapeutische Maßnahmen hinweisen.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Sekundäre Immundefekte hämatologisch-onkologischer Patienten sind eine Folge der Grunderkrankung, der Therapie und/oder damit assoziierter metabolischer Störungen, siehe Tabelle 1. Sekundäre Immundefekte können sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem betreffen und erhöhen das Risiko für Infektionen, die ein wesentlicher Faktor der Therapie-assoziierten Mortalität bei hämatologischen und onkologischen Patienten ist, siehe Onkopedia - Infektionen bei hämatologischen und onkologischen Patienten. Infektionen können wiederum sekundäre Immundefekte hervorrufen. Auch kann eine Immundefizienz zu einer abgeschwächten Immunabwehr gegenüber Tumorzellen führen.

Tabelle 1: Ursachen für sekundäre Immundefekte/Immundysregulationen bei Tumorpatienten 

Ursachen

Beispiele

Tumorerkrankung

CLL (Onkopedia Chronische Lymphatische Leukämie), maligne Lymphome (Onkopedia Leitlinien - Hämatologische Neoplasien), Multiples Myelom (Onkopedia Multiples Myelom)

Infektionen

Herpesviren [1]

Iatrogene Immunsuppression durch Therapien

Anti-inflammatorische bzw. immunsuppressive Therapien, konventionelle Chemotherapien, biologische Therapien, zielgerichtete Therapien und Immuntherapien

Erkrankungs- oder Therapie-bedingte Verschiebungen des Hormonhaushalts und metabolische Störungen

Eiweißverlust bei Enteropathie oder nephrotischen Syndrom (Hypogammaglobulinämie), Urämie

Organdysfunktion, - ausfälle

Leberzirrhose (erhöhte Glukokortikoide), Nierenversagen , Splenektomie

Malnutrition

Substratmangel, v.a. Protein- und Vitaminmangel

Zerstörung physiologisch-anatomischer Barrieren

Mukositis oder Hautläsionen (Venenkatheter)

3[Kapitel nicht relevant]

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Die klinischen Leitmotive der Immundefizienz sind eine pathologische Infektanfälligkeit und Immundysregulation. Eine pathologische Infektanfälligkeit zeichnet sich durch folgende Punkte aus:

  • Häufige Infektionen

  • Rezidivierende Infektionen mit demselben Erreger

  • Schwer verlaufende Infektionen

  • Ungewöhnliche Erreger

  • Infektionen mit protrahiertem Verlauf oder atypischen Lokalisationen

  • Opportunistische Infektionen

Wie „häufig“ bei sekundären Immundefekten genau definiert ist, ist durch aussagekräftige klinische Studien bislang nicht geklärt. Die Angabe von Schwellenwerten, über denen eine pathologische Infektionshäufigkeit vorliegt, ist problematisch, siehe AWMF Leitlinie „Diagnostik auf Vorliegen eines primären Immundefekts“ .

Immundysregulationen können durch Granulome, Autoimmunerkrankungen, rezidivierende Fieberschübe/ chronische Entzündung, Ekzemneigung, Lymphoproliferation und chronische Darmentzündung symptomatisch werden.

Eine Vielzahl an Immundefekten einschließlich Immundysregulationen ist Folge der malignen Erkrankung selbst. Gut untersucht sind diese für die chronische lymphatische Leukämie (CLL) (Onkopedia Chronische Lymphatische Leukämie), maligne Lymphome (Onkopedia Leitlinien - Hämatologische Neoplasien) und das Multiple Myelom (Onkopedia Multiples Myelom). Für die CLL konnte eine Korrelation zwischen dem Grad an Immundysregulationen und dem Stadium der Erkrankung gezeigt werden . Der bei anderen Lymphomen (insbesondere T-Zell-Lymphome und Morbus Hodgkin) ebenfalls klinisch beobachtete Immundefekt wurde bisher wenig untersucht.

Therapie-induzierte Immundefekte und Immundysregulationen werden separat in den einzelnen Kapiteln aufgeführt. Sekundäre Immundefekte können sich als spezifische, medikamentenabhängige Infektanfälligkeiten manifestieren. Zu den Immundysregulationen gehören vor allem die Autoimmunreaktionen unter Phosphatidylinositol-3-Kinase δ (PI3kδ)-Inhibitoren und Checkpoint-Inhibitoren. Ein zusammenfassendes Positionspapier der Europäischen Konferenz für Infektionen bei Leukämien (ECIL) wurde kürzlich zu Therapie-induzierten Infekten unter neuen zielgerichteten Therapien veröffentlicht .

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

Bei Verdacht auf SID wird folgende Stufendiagnostik im Serum empfohlen, siehe Tabelle 2:

Tabelle 2: Stufendiagnostik bei klinischem Verdacht auf sekundäre Immundefekte 

Basisdiagnostik

Untersuchung

Fragestellung

Differenzialblutbild

Neutropenie / Lymphozytopenie

Immunglobulinhauptklassen

IgG, IgM, IgA

Hypogammaglobulinämie

Erweiterte Diagnostik

Untersuchung

Fragestellung

bei normwertigem IgG

Bestimmung der IgG Subklassen

Hypogammaglobulinämie

bei milder Hypogammaglobulinämie (4-7 g/dl)

diagnostische Impfung mit dem konjugierten Impfstoff Prevenar-13

spezifische Antikörperproduktion

CD4 positive T-Zellen

Bezüglich der Impfantwort ist zu beachten, dass die Titer vor und nach Impfung im selben Labor und mit gleichem Assay quantifiziert werden. Der Antikörpertiter sollte erst 4-8 Wochen nach der Impfung bestimmt werden. Nach den EMA-Empfehlungen wird die Verdopplung des spezifischen Pneumokokken-IgG durch die Impfung als Marker einer ausreichenden Impfantwort definiert. Sofern protektive Titer für die Schutzimpfung definiert sind, sollten Patienten nach der Impfung einen entsprechenden Anstieg in den protektiven Bereich haben.

5.3Therapie-Induzierte Immundefekte und Immundysregulationen

5.3.1Anti-CD20 Antikörper

Tabelle 3: Anti-CD20 Antikörper 

Mechanismus

CD20 wird auf B-Lymphozyten exprimiert und bei Differenzierung zu Plasmazellen herunterreguliert. Die Mehrheit der Daten liegt für Rituximab vor. Die B-Zelldepletion ist bei der Mehrheit der Patienten vorübergehend mit einer mittleren Dauer von 6-9 Monaten. Ein Teil der Patienten zeigt jedoch eine persistierende B-Zellaplasie, insbesondere Patienten mit Vaskulitiden sind davon betroffen .

Schwere Neutropenien können bei Rituximab-Monotherapie in ca 4% auftreten (Fachinfo). Ebenfalls sind späte Neutropenien (>4 Wochen nach Ende der Rituximabtherapie beschrieben, die mit Polymorphismen in CD16 (Fc Teil des IgG Rezeptors III) korrelieren, der wiederum in der Antikörper-abhängigen, zellvermittelten Zytotoxizität eine Rolle spielt .

Infekte

Bakterielle und virale Infekte sind als häufige Nebenwirkung von Rituximab beschrieben.

Typisches Infektprofil der Hypogammaglobulinämie sind rezidivierende, respiratorische Infekte, häufig mit bekapselten Erregern (Haemophilus, Pneumokokken). Die Prävalenz der Hypogammaglobulinämie nach Rituximab-Therapie variiert je nach Grunderkrankung und Begleittherapie und lag in einer Kohorte von B-Zelllymphompatienten bei 38% . Eine substitutionspflichtige Hypogammaglobulinämie entwickelte sich in dieser Kohorte bei 6% .

Hepatitis B-Reaktivierungen sind häufig und variieren je nach Begleittherapie und Status der HBV Infektion vor Therapiestart.

Fälle von tödlicher PML wurden nach Behandlung mit Rituximab sehr selten berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen Rituximab und PML ist bisher nicht sicher geklärt. Allerdings steigt das PML-Risiko unter Rituximab in Kombination mit Chemotherapie, bei CD4-Lymphozytopenie und bei Gabe nach Vortherapien.  

Empfehlung

Initiales Screening für chronische HBV Infektion – antivirale Therapie, wenn HBsAg positiv; Monitoring der HBV Viruslast, wenn anti-HBc positiv und HBsAg negativ (Vorgehen nach AGIHO, ).

Monitoring der Immunglobuline und des Differentialblutbilds

Ggf. Erhebung diagnostischer Impfantworten und Substitution gemäß der aktuellen EMA Zulassung .

5.3.2BCL2-Inhibitoren

Tabelle 4: BCL2-Inhibitoren 

Mechanismus

Venetoclax ist der erste durch die EMA zugelassene BCL-2 Inhibitor. Neben der selektiven Hemmung des anti-apoptotischen Proteins BCL-2 inhibiert Venetoclax auch BCL-XL mit deutlich niedrigerer Affinität. BCL-2 kontrolliert den intrinsischen Apoptose-Signalweg und ist überexprimiert in CLL-Zellen. Die Hemmung von BCL-2 treibt die malignen Zellen in die Apoptose.

BCL-2 ist auch wichtig für das Überleben von neutrophilen Vorläuferzellen, was die unter Therapie häufig auftretenden Neutropenien erklären könnte .

Infekte

Der Anteil an Patienten mit Grad ≥ 3-Infektionen beträgt 19% , dabei tritt eine Pneumonie am häufigsten auf (4-7% bei refraktären/rezidivierten Patienten). Zu Neutropenien Grad ≥3 kommt es bei 37-41% und zu oberen Atemwegsinfekten mit Grad ≥ 3 bei 1% der refraktären/rezidivierten Patienten. Opportunistische Infektionen sind für 3% der Patienten beschrieben (Candidiasis, Aspergillus-Pneumonie, Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PjP), Herpes zoster, okuläre Toxoplasmose ).

Höhere Venetoclax-Dosen sind nicht mit vermehrten Infekten assoziiert.

In einer Phase 3-Studie waren die Inzidenzen schwerer Infekte unter Venetoclax+Rituximab bei rezidivierten/refraktären CLL-Patienten niedriger als im Vergleichsarm Bendamustin+Rituximab, wobei die Inzidenz an Grad ≥3-Neutropenien höher lag .

Empfehlung

Insgesamt kein signifikanter Anstieg an Infektionen basierend auf den vorhandenen klinischen Daten.

Aufgrund limitierter klinischer Daten und wissenschaftlicher Erkenntnisse zu Immundysregulationen ist ein enges Monitoring für Infektionen unter Therapie sinnvoll. Zu beachten sind auch Immundefekte in Folge vorhergehender Therapielinien.

Sollte eine systemische antimykotische Prophylaxe oder Therapie mit einem Azolpräparat erfolgen (z.B. bei Einsatz von Venetoclax bei akuter myeloischer Leukämie), ist die ausgeprägte CYP-3A4-bezogene Medikamenteninteraktion zu beachten und eine Dosisreduktion von Venetoclax um 75% vorzunehmen, siehe Arzneimittel Venetoclax.

5.3.3BCR-ABL Tyrosinkinaseinhibitor

Tabelle 5: BCR-ABL Tyrosinkinaseinhibitor 

Mechanismus

BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitoren (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib und Ponatinib) blockieren die Aktivierung des BCR-ABL-Proteins, das Treiberprotein der Chronisch Myeloischen Leukämie (CML), siehe Onkopedia Chronische Myeloische Leukämie. Als Multikinaseinhibitoren hemmen sie auch weitere Tyrosinkinasen wie SRC, KIT und PDGFR.

Auswirkungen auf physiologische Immunzellen umfassen eine Verminderung der Aktivität von T-Zellen und Natürlichen Killerzellen . Die Differenzierung und Funktion von dendritischen und regulatorischen Zellen werden gehemmt und die Impfantworten in behandelten Patienten sind vermindert.

Infekte

Grad 3 und 4 Infektionen treten bei CML Patienten unter Therapie eines BCR-ABL-Tyrosinkinaseinhibitors selten auf.

Herpesviren: In einer retrospektiven Analyse von 771 Patienten entwickelten lediglich 2% eine VZV Infektion (N=15 Herpes zoster, N=1 Varizellen . Im Kontext der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) war die Hinzunahme von Dasatinib bei Ph+ ALL-Patienten jedoch mit einem erhöhten Risiko für CMV-Reaktivierungen im ersten Jahr nach HSZT assoziiert (Hazard ratio 7.65 .

HBV-Reaktivierungen sind in Einzelfällen retrospektiv beschrieben worden .

Empfehlung

Die einzelnen Fallberichte reichen für keine Empfehlung. Bei klinischem Verdacht sollte ein Screening für eine chronische HBV Infektion durchgeführt werden , siehe Onkopedia Antivirale Prophylaxe.

5.3.4Blinatumomab

Tabelle 6: Blinatumomab 

Mechanismus

Derzeit zugelassen ist der bispezifische Antikörper Blinatumomab, der simultan CD3+ T-Zellen und CD19+ B-Zellen bindet. Diese bispezifische Bindung schafft eine lokale Zellnähe, die eine T-Zellaktivierung und Lyse der malignen CD19+ Zellen ermöglicht.

CD19 wird auch auf physiologischen B-Zellen exprimiert, und zwar auf allen Stufen der B-Zelldifferenzierung bis auf die Plasmazellen. Konsequenterweise induziert Blinatumomab eine schnelle und langanhaltende Depletion von B-Zellen und mittelfristig Hypogammaglobulinämien .

Neben der B-Zellaplasie wird bei 18-32% der Patienten eine Neutropenie im CTCAE Grad 3 berichtet.

Infekte

Infektionen Grad ≥3 treten bei 25% der behandelten Patienten auf, hierunter Septitiden und Pneumonien, wobei vor allem Patienten nach Vortherapien und mit fortgeschrittenen Erkrankungen betroffen sind. Insgesamt traten mehr Infektionen, aber weniger Grad ≥3 Infektionen im Vergleich zur Chemotherapie-behandelten Kontrollgruppe auf.

Es gibt Einzelberichte zu invasiven Pilzinfektionen. Bei notwendiger kontinuierlicher, 2-4 wöchiger Dauerinfusion besteht ein erhöhtes Risiko für Venenkatheter-assoziierte Infektionen.

Empfehlung

Monitoring der Immunglobuline und Substitution gemäß der aktuellen EMA Zulassung

Klinisches Monitoring für Katheterinfektionen.

Initiales Screening auf HBV, HCV und HIV Infektion. Es gibt bisher keine klinische Erfahrung mit Blinatumumab bei Patienten mit HBV, HCV oder HIV Infektion.

5.3.5BTK-Tyrosinkinaseinhibitor

Tabelle 7: BTK-Tyrosinkinaseinhibitor  

Mechanismus

Ibrutinib ist ein Bruton-Tyrosinkinaseinhibitor (BTK)-Inhibitor der ersten Generation und wurde als erster BTK-Inhibitor von der FDA und EMA zugelassen. Ibrutinib hemmt die BTK und damit den BTK-vermittelten B-Zellrezeptor-Signalweg irreversibel. BTK ist wesentlich involviert in die B-Zellregulation in Bezug auf Überleben, Differenzierung, Aktivierung und Interaktion mit anderen Zellen. Die Effekte von Ibrutinib auf die Funktion von malignen und nicht-malignen B-Zellen sind nicht identisch. Maligne B-Zellen zeigen eine verminderte Proliferation und Migration, eine geschwächte Zelladhäsion sowie eine gestörte Zell-Zellkommunikation. Physiologische B-Zellen weisen eine verminderte BTK-Expression auf. Sie sind zudem nicht so empfindlich gegenüber einer Ibrutinib-vermittelten Apoptose. Impfantworten können erzielt werden, aber die Antikörpertiter fallen vermindert aus . Das B-Zellrezeptorrepertoire nicht-maligner B-Zellen bleibt bei CLL-Patienten stabil.

Hinsichtlich T-Zellen kommt es aufgrund der Inhibition der IL-2-induzierbaren Kinase (ITK) zu einer verminderten Aktivierung und Proliferation von T-Zellen sowie einer Th1-betonten Polarisierung .

BTK ist auch in Funktionen des angeborenen Immunsystems involviert, z.B. in die Entwicklung und Migration von Zellen sowie die Pathogenerkennung durch Toll-like-Rezeptoren. Es gibt Hinweise, dass eine BTK-Inhibition Makrophagen durch Einschränkung der Fcγ-Rezeptorfunktion und eine verminderte Expression der homöostatischen Chemokine CCL19, CXCL12 und CXCL13 und des angiogenen Zytokins VEGF in ihrer Funktion beeinträchtigt . Neutrophile Granulozyten weisen durch BTK-Inhibition eine erhöhte Apoptoseempfindlichkeit auf.

Infekte

Die am Häufigsten beschriebene Infektion mit Grad ≥ 3 ist die Pneumonie (4-25%, SAE 4-8%) gefolgt von oberen Atemwegsinfekten, Harnwegsinfekten und Septitiden bei häufig auftretenden Neutropenien (5-16% Grad ≥ 3). Die Inzidenzen variieren nach Tumorentität. Vortherapierte Patienten zeigen insgesamt erhöhte Infektraten im Vergleich zu Therapie-naiven Patienten, siehe Arzneimittel Ibrutinib. Die meisten Grad ≥3 Infektionen treten während der ersten 6 Monate, vor allem in den ersten 2-3 Monaten auf.

Es gibt Fallserien zu Hepatitis B Reaktivierungen, invasiven Pilzinfektionen und PML.

HBV: Patienten mit aktiver HBV-Infektion waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. In der bisher größten retrospektiven Analyse von Patienten mit durchgemachter HBV-Infektion ergab sich eine kumulative Inzidenz von HBV-Reaktivierungen von 9,5% bei einer Beobachtungszeit von 18 Monaten. Viele Fragen z.B. hinsichtlich des Mechanismus der Reaktivierung und der Dauer des Risikos nach Absetzen von Ibrutinib sind noch nicht geklärt. Das BfArM empfiehlt vor Beginn einer Therapie auf eine HBV-Infektion zu untersuchen und bei positiver Hepatitis-B-Serologie (Ausnahme: nur anti-HBs positiv = erfolgreiche HBV-Impfung) einen Experten für Lebererkrankungen vor Therapiestart zu konsultieren. Patienten mit einem positiven anti-HBc sollten entsprechend des lokalen medizinischen Behandlungsstandards überwacht und/oder behandelt werden, um einer Reaktivierung von HBV vorzubeugen.

Invasive Pilzinfektionen treten unter Monotherapie, vor allem aber unter Ibrutinib-Kombinationschemotherapie (bis 39%, ) und bei rezidivierten/refraktären Patienten auf. Führend sind hier die invasiven Aspergillosen (80% der invasiven Pilzinfektionen), gefolgt von Kryptokokkosen und Pneumocystis jirovecii-Infektionen. Als Besonderheit treten die invasiven Pilzinfektionen im Mittel in den ersten 3 Monaten nach Therapiestart auf und bis zu 40% der invasiven Aspergillosen können mit zerebraler Beteiligung einhergehen .

PML: Einzelfälle von PML, auch mit fatalem Ausgang, sind beobachtet worden . Hierbei sind vor allem Patienten gefährdet, die vorher oder zeitgleich eine immunsuppressive Therapie erhalten haben.

Empfehlung

Initiales Screening für chronische HBV Infektion – antivirale Therapie, wenn HBsAg positiv; Monitoring der HBV Viruslast, wenn anti-HBc positiv und HBsAg negativ (Vorgehen nach AGIHO, ).

Bei CD4 T-Zellmangel < 200/µl, notwendiger hochdosierter Steroidtherapie und intensiver Vortherapien wird eine PjP Prophylaxe empfohlen.

Beachten der Interferenz von Azol-Derivaten mit der Ibrutinib Elimination durch die Inhibition des CYP3A4 Enzymsystems, und dadurch Steigerung von Nebenwirkungen möglich, so dass bei gleichzeitigem Einsatz von Azol-Derivaten (Posaconazol, Voriconazol, Itraconazol, Isavuconazol) eine Dosisreduktion auf 1x140mg erfolgen muss.

Insbesondere bei Neutropenie oder längerfristigem parallelem Einsatz von Korticosteroiden sollte eine Aspergillus-wirksame Prophylaxe erwogen werden.

5.3.6CAR T Zellen

Tabelle 8: CAR T Zellen  

Mechanismus

CAR T-Zellen sind gentechnologisch veränderte T-Zellen von Patienten, die einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren. Zugelassen sind bisher Axicabtagen-Ciloleucel und Tisagenlecleucel. Beide sind gegen CD19 gerichtet. CD19 wird auf malignen und physiologischen B-Zellen exprimiert.

Nach CD19-CAR-T-Zelltherapie treten Zytopenien auf, auch bei Patienten, die keine konditionierende Chemotherapie erhalten haben. Sie weisen auf eine durch CD19-CAR-T-Zelltherapie induzierte Myelosuppression hin, die über Zytokine oder andere Mechanismen vermittelt wird . Länger als 28 Tage andauernde Grad 3/4 Neutropenien und Lymphozytopenien werden bei B-Zell-ALL (Neutropenie 24%, Lymphozytopenie 43%) und DLBCL Patienten (Neutropenie 31-53%, Lymphozytopenie 28%) berichtet.

Febrile Neutropenie traten bei 36% B-Zell-ALL und 15% DLBCL Patienten nach Tisagenlecleucel und bei 35% der DLBCL Patienten unter Axicabtagen-Ciloleucel auf.

Hypogammaglobulinämien entwickeln sich bei ca. der Hälfte der B-Zell-ALL Patienten und bei 14%-17% der DLBCL Patienten.

Infekte

Bakterielle, virale und mykotische Infekte sind in dieser Patientengruppe sehr häufig. Dies ist einerseits auf die oft stark vorbehandelte Patientenkohorte und die Grunderkrankung zurückzuführen. Andererseits erhalten die Patienten eine lymphozytendepletierende Therapie und es existiert ein immunsupprimierender Effekt der CD19-CAR-T-Zellen selbst.

Für die Indikation B-Zell-ALL traten Infektionen im CTCAE Grad ≥3 bei 44% der Patienten auf, mit einer Verteilung von 32% viral, 24% bakteriell und 15% mykotisch, nicht näher spezifiziert 49%.

Für die Indikation DLBCL traten Infektionen im CTCAE Grad ≥3 bei 25-32% der Patienten auf, wobei ein Großteil der Infekte nicht näher spezifiziert ist und virale, bakterielle und mykotische Infektionen ähnlich häufig auftraten (ca. 10%).

Empfehlung

Monitoring der Immunglobuline, ggf. Substitution gemäß der aktuellen EMA Zulassung

Initiales Screening auf HBV, HCV und HIV Infektion. Es gibt bisher keine klinische Erfahrung mit CD19-CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit HBV, HCV oder HIV Infektion.

5.3.7Immuncheckpoint-Inhibitoren

Mechanismus

Immuncheckpoint-inhibierende Antikörper, die gegen CTLA4, PD-1 und PD-L1 gerichtet sind, blockieren deren Signalwege und verhindern die Inhibition der T-Zellaktivierung, so dass Tumor-reaktive T-Zellen in der Lage sind eine effektive Anti-Tumorantwort aufzubauen. Weitere Informationen zu den zugelassenen Arzneimitteln finden sich bei den Arzneimitteln Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab.

CTLA4 wird transient nach Aktivierung auf der Oberfläche von Effektor-T-Zellen bzw. konstitutiv auf regulatorischen T-Zellen exprimiert. PD-1 findet sich auf aktivierten und erschöpften T-Zellen, naiven und aktivierten B-Zellen sowie auf dendritischen Zellen und Monozyten. PD-L1 ist auf aktivierten T-Zellen, dendritischen Zellen, Monozyten, aber auch auf nicht-hämatopoetischen Zellen wie Endothelzellen exprimiert. PD-1 und seine Liganden spielen eine wichtige Rolle in der Regulation von Immunantworten und der Immunabwehr.

Infekte

In einer großen retrospektiven Analyse von Melanompatienten (N=740) traten bei insgesamt 7.3% der behandelten Patienten Grad≥3 Infektionen auf. Der Großteil waren bakterielle Infekte . Das Infektionsrisiko ist bei einer Kombinationstherapie von Immuncheckpoint-Inhibitoren gesteigert.

Vor allem präklinische Studien, neben einzelnen klinischen Fällen, ergaben Hinweise auf eine Assoziation zwischen Immuncheckpoint-Blockade und opportunistischen Erkrankungen wie Tuberkulose und Listeriose.

Autoimmunität

Immundysregulationen in Form von Autoimmunreaktionen treten in unterschiedlichen Organen wie Darm, Haut, endokrinen Drüsen, Lunge oder Leber auf.

Selten beschrieben ist auch eine Autoantikörper-vermittelte Neutropenie . Der notwendige Einsatz immunsuppressiver Medikamente wie hochdosierter Korticosteroide erhöht das Risiko für Infektionen Grad≥3 (13.5% vs 2%), einschließlich opportunistischer Infekte wie invasive Aspergillosen und PjP .

Empfehlung

Eine PjP-Prophylaxe sollte erwogen werden, wenn eine sekundäre Immunsuppression für über 4 Wochen notwendig wird .

5.3.8JAK-STAT Inhibitoren

Tabelle 9: JAK-STAT Inhibitoren  

Mechanismus

Ruxolitinib wurde als erster selektiver Inhibitor der Kinasen JAK1 und JAK2 zur Behandlung der Myelofibrose zugelassen. JAK2 ist durch Mutationen in Myelofibrose und Polycythaemia vera hyperaktiv, so dass eine Unterbindung des JAK2/STAT Signalweges somit anti-Tumor wirksam ist.

Da die JAK-STAT Kaskade physiologischerweise einen Hauptsignalweg für Zytokine darstellt, die eine kritische Rolle in der Immunabwehr und Immunregulation spielen, kommt es über die Blockade von JAK1/2 zur Abschwächung der T-Zellfunktion über Inhibition der Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und der NK-Zellfunktion über Reifungsdefekte und reduzierte Aktivierung . Eine Einschränkung der Funktion dendritischer Zellen führt zudem zu einer verminderten T-Zellaktivierung.

Infekte

Das Auftreten von Infektionen unterscheidet sich für Patienten mit Myelofibrose und Polycythaemia vera.

Für Patienten mit Myelofibrose sind Infektionen aufgrund erkrankungsbedingter Immundysregulationen die Hauptursache für Morbidität und Mortalität. Ruxolitinib führt zu einem weiteren Anstieg an Infektionen (22% der behandelten Patienten mit Infektionen), hauptsächlich Grad 1 und 2 Infektionen mit vorwiegend bakteriellen Atemwegsinfekten und Harnwegsinfekten, aber auch viralen Infektionen (11%) und Pilzinfektionen (2%) . Bei den schweren Infekten handelt es sich um Pneumonien und Septitiden, wobei die Inzidenz der SAE insgesamt vergleichbar zu den Kontrollpatienten unter „bester verfügbarer Therapie (BAT)“ in randomisierten Studien ist.

In der Behandlung von Patienten mit Polycythaemia vera treten Infekte im Vergleich zu den BAT-behandelten Patienten unter Ruxolitinib vermehrt auf (insgesamt 42% vs. 37%, Grad 3/4 3,6% vs 2,7%). Die häufigsten Grad 3-/4-Infektionen sind vor allem Bronchitiden und Influenza-Infektionen , aber auch Fälle opportunistischer Infektionen (N=32, ), führend Tuberkulose, gefolgt von Kryptokokkeninfektionen und Hepatitis B-Reaktivierungen. Zudem wiederholt beschrieben sind Herpes zoster (1-6,4%), PjP und PML (2%). In Ruxolitinib-behandelten Patienten traten nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation vermehrt CMV- und EBV-Reaktivierungen, BK-Virus-assoziierten Zystitiden und invasive Pilzinfektion auf .

Empfehlung

Bei CD4 T-Zellmangel <200/µl oder notwendiger hochdosierter Korticosteroidtherapie PjP-Prophylaxe erwägen

Initiales Screening für chronische HBV Infektion – antivirale Prophylaxe, wenn HBsAg positiv; Monitoring der HBV-Viruslast, wenn anti-HBc positiv und HBsAg negativ (Vorgehen nach AGIHO, ).

Initiales serologisches/DNA-/zellbasiertes Screening und klinisches Monitoring für opportunistische Infektionen einschließlich Tuberkulose, Herpesvirus-Reaktivierungen (VZV>CMV>EBV) und andere Viren (AdenoV>BKV) und Toxoplasmose.

Klinisches Monitoring für PML und Pilzinfektionen einschließlich PjP.

5.3.9mTOR Inhibitoren

Tabelle 10: mTOR Inhibitoren 

Mechanismus

mTOR Inhibitoren sind antineoplastisch und immunsuppressiv aktiv. Sie hemmen

mTOR Proteine, die als Ser/Thr-Proteinkinasen zelluläre Prozesse wie Zellwachstum, Transkription/Translation und Apoptose regulieren, und schränken damit das Tumorwachstum ein.

mTOR ist zudem involviert in die Differenzierung, Aktivierung und Zytokinproduktion unterschiedlicher Immunzellen einschließlich T-Zellen, B-Zellen, neutrophilen Granulozyten und dendritischen Zellen, so dass die Hemmung von mTOR angeborene und erworbene Immunantworten schwächt.

Infekte

Die Inzidenzen für Infektionen allgemein belaufen sich auf 9-33%, Grad 3- oder 4-Infektionen sind mit einer Inzidenz von 2-6% beschrieben. Prädominant sind obere Atemwegsinfekte sowie Pneumonien (61,7%), Infektionen des Urogenitalsystems (29,4%) und Haut/Weichgewebsinfekte (4,2%) . Einzelfälle von HBV-Reaktivierungen und invasiven Pilzinfektionen wie PjP wurden berichtet. Bezüglich einer Behandlung mit Temsirolimus oder Everolimus gab es keine signifikanten Unterschiede.

Autoimmuni

Die nicht-infektiöse Pneumonitis tritt mit einer Inzidenz von 2-36% auf . Die große Variabilität erklärt sich über schwer vergleichbare Studien mit zum Teil wenigen Patienten, unterschiedliche Behandlungsprotokolle, individuelle Patientenanamnesen mit Lungenvorerkrankungen oder Z. n. Radiotherapie, sowie differierender Bildgebung. Der Pathomechanismus ist nicht vollständig geklärt, limitierte Daten lassen eine immunologische Pathogenese i.S. einer zellvermittelten Autoimmun- oder verzögerten Hypersensitivitätsreaktion vermuten.

Empfehlung

Bei insgesamt erhöhtem Risiko für Infektionen ist ein regelmäßiges klinisches Monitoring für Infektionen unter Therapie sinnvoll.

Bei CD4 T-Zellmangel < 200/µl oder kombinierter hochdosierter Steroidtherapie ist eine PjP-Prophylaxe zu erwägen.

Bei Patienten mit Husten und Dyspnoe sollte differentialdiagnostisch eine autoimmunvermittelte interstitielle Lungenreaktion erwogen werden.

5.3.10Phosphatidylinositol-3-Kinase δ Inhibitoren

Tabelle 11: Phosphatidylinositol-3-Kinase δ Inhibitoren 

Mechanismus

Idelalisib wurde als erster selektiver Inhibitor der Phosphatidylinositol-3-Kinase δ (PI3Kδ) zugelassen, siehe Arzneimittel Idelalisib. PI3Kδ ist hoch in lymphatischen Zellen exprimiert. In malignen B-Zellen führt die Hemmung der hyperaktiven PI3Kδ zur Unterbindung des PI3Kδ/Akt Signalweges und damit zur Apoptose.

PI3Kδ reguliert die Homöostase und Funktion von B-Zellen und ist in Chemokin-/ Zytokin-Signalwegen von Immunzellen involviert. In Monotherapie-Studien ergaben sich keine quantitativen Veränderungen für Immunglobulinspiegel im Serum oder T-Helferzellen, zytotoxische T-Zellen und natürliche Killerzellen. Erhöhte Th1-Zytokine und vermehrte CD8+ T-Zellen in bronchoalveolären Lavagen konnten bei Patienten mit Pneumonitis nachgewiesen werden . Durch eine abgeschwächte TREM-1 Funktion kommt es zu einer Einschränkung der Neutrophilenfunktion .

Insgesamt treten infektiöse Komplikationen und Autoimmunerkrankungen vermehrt in der Behandlung von Therapie-naiven oder weniger vorbehandelten als von rezidivierten/ refraktären Patienten auf.

Infekte

Drei initiale Studien (GS-US-312-0123/0124/0125), die ein erhöhtes Risiko für infektiöse Komplikationen (Sepsis, PjP und CMV) mit Todesfolge ergeben hatten, wurden frühzeitig beendet.

In den Folgestudien traten als häufigste schwere Infekte Pneumonien und Septitiden auf, wobei diese vergleichbar häufig waren zur Kontrollkohorte Rituximab mono (Pneumonie 6-8%, Sepsis 3-4%, ). In der Kombination von Idelalisib mit Bendamustin und Rituximab zeigte sich allerdings ein Anstieg an infektiösen Komplikationen wie Pneumonien (7 vs. 14%) und Septitiden (1 vs. 5%) durch die Hinzunahme von Idelalisib .

Eine große retrospektive Analyse ergab eine PjP-Inzidenz von 2,5% für Patienten unter Idelalisib ± Rituximab/Bendamustin und von 0,2% für Patienten unter anti-CD20 ± Bendamustin . Unter PjP-Prophylaxe entwickelten weniger Patienten eine PjP (1,2% vs. 3,5%).

CMV Reaktivierungen traten bei 2-6% der Patienten in randomisierten Studien auf, wobei die Inzidenz höher lag, wenn mit einer Kombination von Idelalisib und Bendamustin + anti-CD20-Antikörper therapiert wurde .

Es sind Einzelfälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) unter Idelalisib-Therapie aufgetreten, hier wurde Idelalisib jedoch im Kontext anderer immunsuppressiver Therapeutika angewendet, für die bereits eine Assoziation mit PML bekannt ist.

Autoimmunität

Zu den am Häufigsten auftretenden Erkrankungen, die als Folge einer gesteigerten Autoimmunreaktion durch Hemmung der PI3Kδ beschrieben sind, gehören die Pneumonitis (3-5%), Kolitis (Grad≥3, 14-42%) und Transaminitis (Grad≥3, 14-23%).

Die Inzidenz dieser Symptome scheint höher zu sein, wenn Idelalisib als Erstlinientherapie eingesetzt wird. Das Pausieren von Idelalisib, das Beginnen einer immunsuppressiven Therapie oder beidem führt zu einer Besserung der Symptome.

Empfehlung

PjP-Prophylaxe während der Therapie und bis 2-6 Monate nach Beendigung der Therapie

Bestimmung der CMV-Serologie vor Therapie und CMV-DNA-Monitoring mind. alle 4 Wochen während der Therapie. Bei ansteigender Viruslast oder klinisch manifester CMV-Infektion sollte eine antivirale Therapie begonnen werden und Idelalisib pausiert werden .

5.3.11Allogene Blutstammzelltransplantation

Tabelle 12: Allogene Blutstammzelltransplantation 

Mechanismus

Im Rahmen der allogenen Blutstammzelltransplantation kommt es in der Regel zu einem völligen Ersatz des Empfänger-Immunsystems durch das Spender-Immunsystem, siehe Onkopedia-Leitlinien - Allogene Stammzelltransplantation. Bis zur vollständigen Regeneration dauert es in der Regel 1-3 Jahre, je nach Dauer der Immunsuppression zur GvHD-Behandlung. Da die Regeneration des T-Zell-Systems durch die Zahl der übertragenen T-Zellen, sowie die Knochenmark- und Thymusfunktion beeinflusst wird, müssen sowohl die Stammzellquelle, die GvHD-Prophylaxe und –Therapie sowie das Alter berücksichtigt werden. Während Kinder in der Regel innerhalb eines Jahres eine belastbare Immunität aufbauen, kann bei älteren Patienten oder nach cGvHD ein langfristiger T-Zell-Defekt persistieren. Die B-Zell-Regeneration ist vor allem vom Auftreten einer akuten und chronischen GvHD abhängig. Weiterhin führt ein Einsatz von B-Zell-depletierenden Therapien (Rituximab, Ibrutinib) zu einer erheblichen Beeinträchtigung der B-Zell-Rekonstitution mit konsekutivem Immunglobulin-Mangel.

Infekte

Während in der frühen Phase nach Transplantation bakterielle und fungale Infektionen dominieren, spielen nach Regeneration Virusreaktivierungen eine zusätzliche dominierende Rolle, die ein regelmäßiges Monitoring und prophylaktische Strategien erfordern. Der weitere Verlauf ist abhängig von der Immunrekonstitution. Patienten mit längerfristigem Immundefekt in Folge einer GvHD oder GvHD-Prophylaxe mit depletierenden Strategien haben ein deutlich erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen. Patienten mit chronischer GvHD haben darüber hinaus ein erhöhtes Risiko für bakterielle Infektionen durch eine funktionelle Asplenie und/oder Immunglobulinmangel sowie aktive Immunsuppression, insbesondere Glukokortikoide, Ruxolitinib, Ibrutinib, Mycophenolat-Mofetil (MMF).

Empfehlung

Obligate PjP-Prophylaxe bis zum Ende der Immunsuppression und einer CD4+ T-Zellzahll >200/µl, siehe Onkopedia Bakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie - Prophylaxe. Dabei ist zu beachten, dass im Unterschied zu HIV-Patienten keine direkte Korrelation zwischen der Zahl der CD4+ T-Zellen und dem Risiko für eine PjP besteht und Infektionen auch bei höheren Zahlen möglich sind (cave klonale Expansion bei cGvHD ohne Protektion).

Bei der Auswahl der PjP-Prophylaxe sollte auch der Effekt auf Toxoplasmose bedacht werden. Patienten mit positiver Toxoplasmose-Serologie insbesondere bei seronegativem Spender oder GvHD-Therapie benötigen parallel eine Prophylaxe gegen eine Toxoplasmose-Reaktivierung, welche durch Cotrimoxazol oder Atovaquon gewährleistet ist.

Initiales Screening für chronische HBV-Infektion – antivirale Prophylaxe auch wenn anti-HBc positiv und HBsAg negativ , bis nach Impfung ein protektiver Anti-HBs-Titer nachweisbar ist.

Obligate HSV-Prophylaxe ab dem Beginn der Konditionierung , siehe Onkopedia Antivirale Prophylaxe. Diese ist gleichzeitig eine Prophylaxe gegen VZV-Reaktivierungen. Die Länge der HSV-Prophylaxe ist aktuell Gegenstand intensiver Diskussionen. Diese Prophylaxe sollte mindestens bis zum Ende der Immunsuppression fortgeführt werden.

Antimykotische Prophylaxe mit Fluconazol bei Niedrigrisiko-Patienten bis Tag 100, bei Hochrisiko-Patienten (prolongierte Neutropenie, Steroid- oder/und GvHD-Therapie) sollte eine Schimmelpilz-aktive antimykotische Prophylaxe erfolgen (z.B. Posaconazol), siehe Onkopedia Antimykotische Primärprophylaxe bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien

Gleiches gilt für Patienten mit anamnestisch durchgemachter Schimmelpilzmykose. Diese sollte bis zum Ende der Immunsuppression und ausreichenden Immunrekonstitution fortgesetzt werden.

Asplenische Patienten bzw. Patienten mit chronischer GvHD benötigen entweder eine antibiotische Prophylaxe mit einem Pneumokokken-wirksamen Antibiotikum oder alternativ abhängig von Compliance und Risikoprofil eine Pneumokokken-wirksame Stand-by-Antibiose, siehe Onkopedia Prävention von Infektionen und Thrombosen nach Splenektomie oder funktioneller Asplenie

Patienten mit Hochrisiko-Profil für CMV-Infektionen (in vivo oder in vitro T-Zell-Depletion oder CMV-negativer Spender bei CMV-positivem Empfänger benötigen zusätzlich zur HSV-Prophylaxe eine CMV-Prophylaxe mit Letermovir, siehe Arzneimittel Letermovir. Eine primäre Prophylaxe mit Ganciclovir wird auf Grund des Toxizitätsprofils nicht mehr empfohlen.

Initiales serologisches/DNA-/zellbasiertes Screening und klinisches Monitoring für opportunistische Infektionen einschließlich Tuberkulose, Herpesvirus-Reaktivierungen (CMV>EBV>HHV6) und andere Virusreaktivierungen (BKV, AdenoV) und Toxoplasmose. Die Länge des Monitorings ist abhängig vom Risikoprofil, der Immunrekonstitution und der Immunsuppression. Insbesondere Patienten mit schwerem T-Zell-Defekt oder T-Zell-suppressiver Immunsuppression (CNI, JAK-Inhibitoren) benötigen ein Therapie-begleitendes DNA-/zellbasiertes Monitoring.

Impfungen: Patienten nach allogener Blutstammzelltransplantation benötigen eine erneute Primärvakzinierung, siehe Onkopedia Impfungen bei Tumorpatienten. Für den Start der Primärimmunisierung sind der Immunstatus und der Grad der Immunsuppression zu beachten. Weiterhin sollte eine Bestimmung der Ausgangstiter vor Beginn der Immunisierung und eine Kontrolle des Impferfolgs nach Abschluss der Vakzinierung erfolgen. Risikofaktoren für ein fehlendes Ansprechen auf die Primärimmunisierung sind eine Zahl von B- und CD4+ T-Zellen unter jeweils 50000/µl, die Notwendigkeit der Substitution von Immunglobulinen sowie eine intensive Immunsuppression mit einer Kombination von 2 Immunsuppressiva incl. einer Steroid-Dosis > 0,5mg/kg/Tag . Nach einer B-Zell-depletierenden Therapie (Rituximab) sollte mindestens 9 Monate bis zur Vakzinierung gewartet werden. Auf Grund des Wirkmechanismus sind auch Patienten unter Ibrutinib > Ruxolitinib > MMF/Bortezomib gefährdet, nicht auf eine Vakzinierung anzusprechen. Patienten mit anamnestischer Hepatitis B sollten als Bestandteil der Vakzinierungsstrategie auch gegen Hepatitis B geimpft werden, wobei die Hepatitis B ohnehin Standard-Bestandteil der Primärimmunisierung ist. Insgesamt ist in Analogie zu primären Immundefekten der Impferfolg auch ein guter Surrogatparameter für eine ausreichende Immunrekonstitution.

6Therapie

6.1Prophylaktische Antimikrobielle Therapie

6.2Impfungen

6.3Immunglobulinsubstitution

Indikationen zur Immunglobulinsubstitution:

  • Pathologische Infektionsanfälligkeit

  • Immunglobulinmangel <4g/l

  • Pathologische Impfantwort

Der aktualisierte EMA-Zulassungstext lautet bezüglich einer Immunglobulinersatztherapie bei SID: „Sekundäre Immundefizienz bei Patienten, die an schweren oder rezidivierenden Infektionen leiden, bei denen sich eine antimikrobielle Therapie als ineffektiv erwies und entweder eine fehlende Impfantwort oder IgG Serumwerte < 4g/l zeigen“, siehe auch Abbildung 1.

Abbildung 1: Therapie bei sekundärer Hypogammaglobulinämie 
Therapie bei sekundärer Hypogammaglobulinämie
1 siehe Tabelle 2; 2  weniger als ein zweifacher Anstieg an Pneumokokken-spezifischer IgG Antikörper

Das Testen der Impfantwort ist nach Einleiten einer Immunglobulinersatztherapie nicht mehr überprüfbar. Bei akuter Klinik und Agammaglobulinämie sollte der Beginn der Immunglobulinsubstitution aufgrund einer Testung der Impfantwort nicht verzögert werden (siehe AWMF Leitlinie „Therapie primärer Antikörpermangelerkrankungen“) .

Die Effektivität der Immunglobulinersatztherapie bei SID ist im Wesentlichen durch eine kleine prospektiv randomisierte Studie und eine Meta-Analyse der Cochrane-Collaboration belegt. Es konnte eine Reduktion der Häufigkeit lediglich der bakteriellen Infekte nachgewiesen werden. Eine Auswirkung auf Prognose und Überleben der Patientin wurde nicht untersucht.

In neuerer Zeit wurden keine weiteren prospektiven Studien bei SID-Patienten durchgeführt. In mehreren aktuellen Versorgungsforschungsstudien wurde ein Rückgang der Infekthäufigkeit und Besserung der Lebensqualität der Patienten mit SID durch Substitution mit Immunglobulinen nachgewiesen . Prospektive randomisierte Studien zur Effektivität der verschiedenen Substitutionswege (subkutan versus intravenös) bzw. der auf dem Markt befindlichen Immunglobulinpräparate bei SID existieren nicht. Die oben genannten EMA Guidelines beziehen sich zunächst auf die intravenöse Immunglobulinsubstitution. Es wird auf die aktuelle S3-Leitlinie „Therapie primärer Antikörpermangelerkrankungen“ verwiesen , insbesondere auf folgende Kernaussagen:

  • „Polyvalente Immunglobulinpräparate verschiedener Hersteller können in Bezug auf die Wirksamkeit als weitgehend gleichwertig angesehen werden.“ (Kernaussage 8)

  • „Die subkutane Applikation von polyvalenten Immunglobulinpräparaten als Heimtherapie wird im Vergleich mit der intravenösen Applikation als gleichwertig wirksam angesehen.“ (Kernaussage 10)

Es gibt Hinweise aus mehreren retrospektiven Studien, dass die subkutane Applikation kosteneffektiver sein könnte . Der aktualisierte EMA-Zulassungstext empfiehlt eine IgG-Dosierung von 0,2-0,4 g/kg KG alle 3-4 Wochen. In Anlehnung an Studiendaten bei Patienten mit primärem Immundefekt (PID) empfiehlt sich im weiteren Verlauf eine individuelle Dosisanpassung je nach Klinik und IgG-Talspiegel. Metaanalysen konnten sowohl für die subkutane als auch intravenöse Applikationsweise bei Patienten mit PID eine lineare Dosis-Wirkungs-Beziehung nachweisen. In einer aktuellen Versorgungsforschungsstudie zeigte sich, dass 24,1% der Behandler die Substitution mit Immunglobulinen vorübergehend, in der Regel in der warmen Jahreszeit, im Sinne von „drug holidays“ pausiert hatten . Daten zur Effektivität und Sicherheit dieser Vorgehensweise fehlen allerdings.

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

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10[Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Experten

Prof. Dr. med. Il-Kang Na
Charité, Campus Virchow CVK
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Prof. Dr. med. Manfred Hensel
Mannheimer Onkologie Praxis
Q5, 14-22
68161 Mannheim
Prof. Dr. med. Georg Maschmeyer
Klinikum Ernst von Bergmann
Zentrum für Innere Medizin
Klinik für Hämatologie, Onkologie
und Palliativmedizin
Charlottenstr. 72
14467 Potsdam
Prof. Dr. med. Carmen Scheibenbogen
Charité Campus Virchow Klinikum
Institut für Medizinische Immunologie
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Dr. med. Claudia Wehr
Universitätsklinikum Freiburg
Zentrum für Translationale Zellforschung
Centrum f. Chronische Immundefizienz CCI
Breisacher Str. 115
79106 Freiburg
Prof. Dr. med. Daniel Wolff
Universitätsklinikum Regensburg
Klinik für Innere Medizin III
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg
Dr. med. Kirsten Wittke
Institut für Medizinische Immunologie
der Charité Berlin
Innere Medizin & Dermatologie CC12
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten

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