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Graft-versus-Host Erkrankung, chronisch

Stand Juli 2022
Dies ist nicht die aktuelle Version. Siehe: Graft-versus-Host Erkrankung, chronisch

1Zusammenfassung

Die chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) ist eine protrahiert einsetzende Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Gewebe des Empfängers. Sie tritt bei ca. 50% der Patient*innen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation und in der Regel nach 2 bis 18 Monaten erstmalig auf.

Für die Diagnose muss eine eindeutige klinische Symptomatik/Manifestation oder eine histologische Sicherung vorliegen.

Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der chronischen GvHD und der Organmanifestation. Sie besteht aus topischen Maßnahmen, systemischer Gabe von Kortikosteroiden, ggf. in Kombination mit weiteren Immunsuppressiva.

Insbesondere die schwere chronischen GvHD ist für ca. 25% der Todesfälle nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation mit verantwortlich.

2Grundlagen

2.1Definition

Die chronische GvHD (cGvHD) ist definiert als eine in der Regel protrahiert einsetzende Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Gewebe des Empfängers in Folge gestörter Toleranzmechanismen nach allogener Blutstammzelltransplantation (allo-HSZT). Die cGvHD tritt in der Regel zwischen 2 und 18 Monaten nach allo-HSZT erstmalig auf. Am häufigsten betroffen sind Haut, Augen, Mundschleimhaut, Speicheldrüsen, genitale Schleimhäute, Darm, Leber, Faszien oder Lunge. Darüber hinaus kann eine cGvHD praktisch jedes Organ befallen. Klinisch kommt es zu Symptomen, die Autoaggressionskrankheiten aus dem rheumatischen Formenkreis ähneln wie Sklerodermie, Sjögren-Syndrom, Lupus erythematodes, primär biliäre Cholangitis, Bronchiolitis obliterans, Immunzytopenie und chronische Immundefizienz. Zur Klassifikation der verschiedenen Formen der cGvHD siehe Kapitel 5.3.
Das Overlap-Syndrom ist eine Subform der cGvHD (cGvHD mit zusätzlichen Symptomen einer akuten GvHD wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, diffuses Erythem). Abgrenzt wird die späte akute GvHD, welche in 3 verschiedene Subtypen aufgeteilt wird. Die persistierende akute GvHD beginnt vor Tag 100 und hält über diesen Tag hinaus an, die späte Form beginnt erstmals nach dem Tag 100 und die rezidivierende Form der akuten GvHD wurde zunächst vor dem Tag 100 erfolgreich behandelt und tritt erneut nach dem Tag 100 auf. Auch die späte akute GvHD wird nach den Leitlinien der akuten GvHD behandelt. Die Kategorien der akuten und chronischen GvHD sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Kategorien der akuten und chronischen GvHD nach NIH Konsensus 

Kategorie

Zeitpunkt Beginn der Symptome nach Transplantation oder DLI

Zeichen der akuten GvHD

Zeichen der chronischen GvHD *

Akute GvHD

klassische akute GvHD

≤ 100 Tage

ja

nein

persistierende, rezidivierende oder späte akute GvHD

> 100 Tage

ja

nein

Chronische GVHD

klassische chronische GvHD

kein Zeit Limit

nein

ja

Overlap-Syndrom (Mischbild von akuter und chronischer GvHD)

kein Zeit Limit

ja

ja

DLI: Donor-Lymphozyten-Infusion

2.2Epidemiologie

Die cGvHD tritt bei ca. 50% der Patient*innen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation auf [1] und ist für ca. 25% der Todesfälle mit verantwortlich [2].Während Infektionen und die akute GvHD vor allem die frühe Phase nach der Transplantation komplizieren können und Hauptursache für die transplantations-assoziierte Frühmortalität sind, stellt die cGvHD die wesentlichste Langzeitkomplikation dar, wobei schwere Verläufe auch das Langzeitüberleben negativ beeinflussen, während leichtere und mittlere Verläufe primär die Lebensqualität einschränken. Es gibt Hinweise darauf, dass Patient*innen mit cGvHD einen stärkeren Graft-versus-Malignom (GvM)- Effekt erfahren und die Rezidiv-Wahrscheinlichkeit der Grunderkrankung reduziert wird [3]. Daher wird vor allem die milde und moderate cGvHD bei Patient*innen mit einem hohen Risiko für ein Rezidiv der malignen hämatologischen Grunderkrankung als Instrument zur dauerhaften Krankheitskontrolle in Kauf genommen. Ab einer moderaten cGVHD besteht eine Indikation zur systemischen Immunsuppression.

2.3Pathogenese

Die Pathogenese der cGvHD wird durch gestörte Toleranzmechanismen geprägt, wobei sowohl alloreaktive als auch autoreaktive T- und B-Zellen sowie Mechanismen der chronischen Entzündung mit nachfolgender Fibrosierung eine Rolle spielen [45]. Störungen der Spender-vermittelten peripheren Toleranz widerspiegeln sich hier insbesondere in einem relativen Defizit an antigenspezifischen regulatorischen T-Lymphozyten. So sind bei der cGvHD sowohl alloreaktive als auch autoreaktive Antikörper nachweisbar [58]. Zusätzlich führt die GvHD zu einer Schädigung des Thymus und des Knochenmarkstromas, was die Neubildung von T- und B-Lymphozyten behindert und im Falle des Thymus auch durch eine gestörte T-Zell-Selektion die Bildung autoreaktiver T-Zellen fördert. Im sklerotisch veränderten Bindegewebe wurde eine erhöhte Kollagensynthese beschrieben, was auf die Beteiligung von Makrophagen und Fibroblasten bei der cGvHD hinweist.

2.4Risikofaktoren

Folgende Risikofaktoren, die das Auftreten einer cGvHD wahrscheinlicher machen, sind beschrieben:

  • vorherige akute GvHD

  • Grad der HLA-Disparität zwischen Spender und Empfänger

  • Periphere Blutstammzellen als Stammzellquelle verglichen mit Knochenmark

  • höheres Alter des Empfängers und des Spenders

  • vorangegangene Infektion (Pneumonie, Gastroenteritis, CMV-Reaktivierung)

  • adoptiver Transfer von Spenderlymphozyten (DLI)

3[Kapitel nicht relevant]

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Laut NIH Konsensus muss eine eindeutige diagnostische Manifestation/Symptom vorliegen, um von einer cGvHD sprechen zu können. Fehlt diese, ist das Vorliegen einer distinktiven Manifestation/Symptom einer cGvHD (Symptom differenziert zwischen akuter und chronischer GVHD, ist aber allein nicht beweisend für das Vorliegen einer cGVHD (z.B. Sicca-Symptomatik der Augen oder/und Mundschleimhaut)) erforderlich, wobei dann zusätzliche diagnostische Maßnahmen wie eine histologische Absicherung der Diagnose erforderlich sind. Folgende Manifestationen wurden definiert siehe Tabelle 2:

Tabelle 2: Definierte Manifestationen cGvHD 
  • Haut

Poikilodermie, Lichen-Planus-artige, sklerotische, Morphea-artige und Lichen-Sklerosus-artige Veränderungen

  • Schleimhaut

Lichen-Planus-artige und Lichen-Sklerosus-artige Veränderungen,
Lichen-Planus-artige Veränderungen am Genitale,
vaginale Vernarbungen (Frauen), Phimose oder Uretherstenosierung (Männer)

  • Muskeln/Faszien/Gelenke

Fasciitis, Gelenkssteifigkeit oder Kontrakturen wegen Fasciitis oder Sklerose

  • Gastrointestinaltrakt

Strikturen oder Stenosierungen im oberen oder mittleren Drittel des Ösophagus

  • Lunge

Bronchitis-obliterans-Syndrom (BOS) mit Abfall der FEV1 <75%, bzw. ≥10% im Vergleich zum Vorbefund innerhalb von 2 Jahren, bzw. FEV1/FVC <0,70 nach Ausschluss anderer Ursachen inkl. HR-CT in Exspiration und BAL. Eine histologische Sicherung sollte nur in Situation mit Therapie-relevanter Differenzialdiagnose, z. B. Nachweis einer Infektion und gleichzeitigem Verdacht auf BOS, erfolgen. In der Regel ist eine transthorakale Biopsie nötig, da transbronchiale Biopsien eine geringe Sensitivität aufweisen.

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

5.2.1Erstdiagnose

In den NIH Konsensus Kriterien werden 8 häufig betroffene Organsysteme definiert [9] und zur Erfassung aller dieser Organmanifestationen soll eine ausführliche Anamnese und physikalische Krankenuntersuchung mit folgenden Beurteilungen erfolgen [10], siehe Tabelle 3:

Tabelle 3: Körperliche Untersuchung bei cGvHD 

Organ/Manifestation

Untersuchung

Haut

Inspektion der Haut auf Erythem (Zeichen der aktiven Inflammation), Dyspigmentation (Zeichen der abgelaufenen Inflammation) und Ulzera,
Palpation der Haut auf Induration (Faltenbildung möglich, Verschieblichkeit)

Mundschleimhaut

Inspektion der Mundschleimhaut auf Erythem, Ulzera und lichenoide Veränderungen

Muskeln/Gelenke/Faszien

Beweglichkeit der Gelenke: Buddha-Position, Armheben- und Strecken, Dorsalflexion der Füße, Kniegelenke, und Sprunggelenke (PROM-Skala)

Augen

Inspektion der Augen auf Erythem, vermehrten Tränenfluss und Photophobie

Äußeres Genital

Inspektion des äußeren Genitales auf Erythem, Ulzera und lichenoide Veränderungen

Da die cGvHD der Haut und Schleimhäute einen Risikofaktor für die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen darstellt, soll bei Verdacht auf maligne Veränderungen immer eine histologische Abklärung erfolgen. Weiterhin sollen Patient*innen nach allo-HSZT einmal jährlich zum Hauttumorscreening vorgestellt werden. Bei Befall der Mundschleimhaut ist eine jährliche Vorstellung bei einem Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgen notwendig.

5.2.1.1Beurteilung des Schweregrades der Organmanifestation der chronischen GvHD

In einer Nachfolgekonferenz wurden 2014 Ergänzungen und Erläuterungen von der NIH-Konsensusgruppe vorgenommen und im Anschluss publiziert [9].

Die wichtigsten Organschweregrade sind in Tabelle 4 dargestellt. In der klinischen Praxis hat sich ein organbezogener Beurteilungsbogen zur Bestimmung der Organschweregrade bewährt, siehe Anhang cGvHD Beurteilungsbogen.

Tabelle 4: Organschweregrade bei chronischer GVHD [9] 

Organ-Stadium

0

I (mild)

II (moderat)

III (schwer)

Haut

  • makulopapilläres Exanthem

  • lichenoides Exanthem

  • papulär-squamös

  • ichtiös (extreme Schuppung)

  • Keratosis pilaris

  • Erythem

  • oberflächl. Sklerose

  • tiefe Sklerose

keine Veränderungen

< 18% KOF

18-50% KOF

> 50% KOF

  • Hyperpigmentation

  • Hypopigmentation

  • Poikiloderma

  • Ulzera

  • schwerer Pruritus

  • Haarbefall

  • Nagelveränderungen

lichenoide oder Ichthyosis-artige Veränderungen, keine sklerodermiformen Veränderungen

sklerodermiforme Veränderungen mit oberflächlicher Sklerose keine „gefesselte Haut“, (Falten können noch erzeugt werden)

tiefe Sklerose
“gefesselte Haut” (Faltenbildung nicht möglich), eingeschränkte Beweglichkeit und/oder Ulcera

Gelenke/ Fascien

keine Kontrakturen

leichte Steifheit der Arne und Beine, leichte Bewegungseinschränkung ohne Beeinträchtigung der ATL*

Steifheit der Arme und Beine oder Gelenkkontrakturen oder Erythem durch Fasciitis, moderate Beeinträchtigung der Beweglichkeit, (milde Beeinträchtigung der ATL*)

schwere Gelenkkontrakturen mit Beeinträchtigung der ATL* (Unfähigkeit sich die Schuhe zuzubinden, Knöpfe aufzuknöpfen oder sich anzuziehen)

Genital Trakt (Mann)

keine Veränderungen oder minimale unspezifische Veränderungen

Erythem der Glans Penis, ‚lichen planus-like‘ Symptome

Erythem der Glans Penis und Erosionen, ‚lichen planus-like‘ Symptome

Urethrastenose, Phimose

Genital Trakt (Frau)

keine Symptome, keine Veränderungen oder minimale unspezifische Veränderungen

Symptome mit milden typischen Veränderungen aber kein Effekt auf Koitus und minimale Beschwerden bei gyn. Untersuchung

Symptome mit typischen Veränderungen und Schmerzen bei Koitus oder gyn. Untersuchung

Symptome mit schweren typischen Veränderungen (Strikturen, Verwachsungen der Labien, schwere Ulzerationen, Einführen des Spekulums nicht möglich)

Mundschleimhaut

keine Symptome, keine Veränderungen oder minimale unspezifische Veränderungen

milde Symptome mit typischen Veränderungen, aber normale orale Ernährung möglich

moderate Symptome und partielle Einschränkung der oralen Einfuhr

schwere Symptome mit typischen Veränderungen, erhebliche Einschränkung der oralen Einfuhr

Leber

normales Bilirubin und AP und GPT < 3x oberer Normwert

Bilirubin normal, GPT ≥ als 3 x oberer Normwert und ≤ als 5x oberer Normwert oder/und AP ≥ 3x oberer Normwert

Bilirubin erhöht aber ≤ 3mg/dl oder GPT > 5x oberer Normwert

Bilirubin >3mg/dl

Lunge**

keine Symptome

FEV1>80%

milde Symptome (z.B. Luftnot beim Treppensteigen), FEV1 60-79%

moderate Symptome (z.B. Luftnot bei Gehen auf ebener Fläche) und/oder FEV1 40-59%

Ruhedyspnoe (O2 Bedarf) und/oder FEV1 ≤39% oder Sauerstoffgabe erforderlich

Augen

keine Veränderungen

milde Augentrockenheit ohne Beeinträchtigung der allgemeinen Lebensqualität, <3x /Tag Augentropfen, asymptomatische Keratokonjungtivits sicca

moderate symptomatische Keratokonjunktivitis, >3x/Tag Augentropfen oder Verschluss Tränenkanal ohne Beeinträchtigung des Sehvermögens

schwere Beeinträchtigung des Sehvermöges durch Pseudomembranen oder Cornealulcera (bis zum Sehverlust),
Schmerzen, welche spezielle Brillengläser erfordern

Gastrointestinaltrakt

keine Symptome

Schluckbeschwerden, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Durchfall ohne signifikanten Gewichtsverlust und ohne relevante Beeinträchtigung (Gewichtsverlust <5%)

Symptome mit Gewichtsverlust 5-15% oder
moderate Diarrhoe ohne signifikante Beeinträchtigung

Symptome mit Gewichtsverlust >15% oder
parenterale Zusatzernährung erforderlich oder ösophagiale Dilatation erforderlich oder schwere Diarrhoe mit signifikanter Beeinträchtigung

* ATL = Aktivitäten des täglichen Lebens.
** Die Beurteilung der Schwere der pulmonalen Beteiligung sollte immer nach Symptomen und der pulmonalen Funktion (PFT) erfolgen. Im Falle einer Diskrepanz von Symptomen und der PFT sollte der höhere von beiden Werten benutzt werden. Die Beurteilung der Schwere des pulmonalen Befalls sollte primär mit FEV1 erfolgen.
5.2.1.2Beurteilung des Gesamtschweregrades der chronischen GvHD

Die Beurteilung des Gesamtschweregrades der cGvHD erfolgt nach den NIH-Konsensus-Kriterien aus dem Jahr 2005 sowie der Nachfolgekonferenz 2014 [911], siehe Tabelle 5. Eine milde cGVHD liegt vor, wenn maximal 2 Organe mild betroffen sind und kein pulmonaler Befall nachweisbar ist. Eine moderate cGVHD liegt vor, wenn mehr als 2 Organe oder/und mindestens 1 Organ mit moderater Schwere betroffen ist (Lunge nur mild). Sobald ein Organ schwere Veränderungen (Grad III) zeigt oder die Lunge moderat betroffen ist, liegt eine schwere cGvHD vor.

Tabelle 5: Gesamtschweregrade der chronischen GvHD [911] 

Gesamtschweregrad

Mild

moderat

schwer

Anzahl der betroffenen Organe

1 – 2

>2

>2

Schweregrad der Organmanifestation

mild

(außer Lunge)

mild (>2 Organe) -moderat (≥1 Organ)

Lunge: nur mild

schwer (≥1 Organ)

(Lunge: moderat-schwer)

5.3Klassifikation

Es werden 3 Formen des Auftretens einer cGvHD unterschieden:

  • „de novo“ Auftreten ohne vorherige akute GvHD

  • „progressives“ Auftreten aus der akuten GvHD direkt hervorgehend oder Auftreten unter einer Therapie der akuten GvHD mit einer Steroid-Dosis von >0,5mg/kg/Tag Prednisolon

  • „quiescent“ Auftreten bei abgeklungener früherer akuter GvHD und meist nach Reduktion der Immunsuppression.

Neben der Schwere der Manifestationen der cGvHD und dem progressiven Auftreten einer cGvHD hat das Vorliegen einer Thrombozytopenie (<100 x 109/l) bei Diagnose prognostische Bedeutung und ist mit einer um 10% erhöhten Mortalität assoziiert [12]. Bei gleichzeitigem Auftreten von akuter und cGvHD spricht man von einem "Overlap-Syndrom", welches eine Unterform der cGvHD ist. Ein Overlap-Syndrom liegt insbesondere dann vor, wenn neben distinktiven oder diagnostischen Zeichen einer cGvHD Diarrhoe, Erbrechen oder Übelkeit auftreten oder ein diffuses Erythem der Haut besteht.

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die Therapie der milden cGvHD richtet sich nach dem Leidensdruck der Patient*innen, dem Rezidivrisiko der Grunderkrankung und den bisherigen Erfahrungen mit dem klinischen Verlauf des Patienten und sollte symptomorientiert entweder topisch oder mit niedrig-dosierten Steroiden erfolgen.

Der Einsatz von Kortikosteroiden bildet die Basis der Erstlinientherapie bei moderater und schwerer cGvHD, was bei der Hälfte der Patient*innen zu einer Besserung führt. Für die primär steroid-refraktären Patient*innen mit cGvHD verbleiben dann Zweitlinienmedikationen, für die es keine Arzneimittelzulassung in dieser Indikation gibt. Daher erfolgt deren Einsatz zurzeit noch fast ausschließlich im Off-Label-Use, was bei der Verschreibung und Aufklärung des Patienten/ der Patientin zu berücksichtigen ist. Die Wahl der therapeutischen Option erfolgt auf der Basis der Evidenz, dem Nebenwirkungsspektrum, der Schwere der GvHD, dem Rezidivrisiko, der Komorbidität und der Verfügbarkeit. Generell ist zu bedenken, dass der Einsatz der meisten Immunsuppressiva mit einer gesteigerten Infektanfälligkeit, mit medikamenten-individuellen Nebenwirkungen und einer möglichen Einschränkung des gewünschten Anti-Malignom-Effektes verbunden ist. Therapeutische Optionen ohne oder mit nur geringer Erhöhung des Rezidivrisikos der Grunderkrankung sind die extrakorporale Photopherese (ECP) und mTOR-Inhibitoren sowie topische Therapien.

Abbildung 1: Orientierender Algorithmus zur Therapie der cGvHD 

6.1.1Erstlinientherapie

Im Falle einer milden cGvHD sollte eine topische Therapie oder, falls nicht möglich, eine systemische Therapie mit niedrig-dosiertem Steroid (Prednisolon oder Methylprednisolon) 1x täglich am Morgen erfolgen [13].

6.1.1.1Systemische Therapie

Im Falle einer moderaten oder schweren cGvHD ist eine systemische Immunsuppression mit einem Kortikosteroid (Prednisolon oder Methylprednisolon 1 mg/kg/Tag als Einmaldosis am Morgen) notwendig (Tabelle 6). Insbesondere bei schwerer cGvHD sollte auch eine primäre Kombinationsimmunsuppression erwogen werden, um mittel- bis langfristig Steroide einzusparen [14]. Dabei kann sowohl Cyclosporin (Zielspiegel 100-150 ng/ml) als auch Tacrolimus (Zielspiegel 4-6 ng/ml) eingesetzt werden. In einer prospektiven, randomisierten Pilotstudie zeigte die Verwendung von ECP mit Standardtherapie in Form eines Calcineurin-Inhibitors (Cyclosporin oder Tacrolimus) und Kortikosteroids bei Patient*innen mit neudiagnostizierter moderater oder schwerer cGvHD hohe Ansprechraten von 74% bei Woche 28 [15].

Eine Kombinationstherapie aus mehr als zwei Immunsuppressiva ist in der Erstlinientherapie nicht indiziert. Eine topische Therapie kann additiv zur Verbesserung des lokalen Ansprechens eingesetzt werden. Patient*innen mit einem Overlap-Syndrom, bei denen akute Symptome insbesondere signifikante gastrointestinale Symptome (Diarrhoe) dominieren, sollten nach den Therapieempfehlungen für eine akute GVHD behandelt werden. Da im Falle eines progressiven Auftretens einer cGvHD der Beginn der Symptome in der Regel unter einer signifikanten Immunsuppression auftritt, ist in diesem Fall in der Regel bereits bei Symptombeginn eine Zweitlinientherapie nötig.

Tabelle 6: Kortikosteroide zur Therapie der chronischen GvHD 

Dexamethason

(Fortecortin)

Methylprednisolon

(Urbason)

Prednison

(Decortin)

Prednisolon

(Decortin H)

Dosis mg/Tag

0,5-12

0,5-1 mg/kg/Tag

0,5-1 mg/kg/Tag

0,5-1,0 mg/kgTag

Wirkdauer in Stunden

36-72

12-36

12-36

12-36

Cushingschwelle mg/Tag

1,5-2

6-8

7,5-10

7,5-10

- fache Entzündungs-Hemmung relativ zu Hydrocortison

25-30

5

4

4

- fache mineralokortikoideWirkung

<0,1

0,5

0,6-0,8

0,6-0,8

Besonderheit

schlechte Wirksamkeit bei der GvHD jedoch gute ZNS-Gängigkeit – Einsatz bei ZNS-Manifestationen der GvHD

kaum Auftreten von Myopathien, häufiges Auftreten von Euphorien

Keine

Spiegel unabhängig vom Albumin

Generell sollte bei der cGvHD eine Einmalgabe der Kortikosteroide am Morgen erfolgen. Ausnahme sind Patient*innen mit Overlap - Syndrom mit gleichzeitigen Symptomen einer akuten und chronischen GvHD.

6.1.1.2Topische Therapie

Folgende lokale Therapiemaßnahmen stehen zur Verfügung (Tabelle 7).

Tabelle 7: Organbezogene Therapiemaßnahmen bei chronischer GvHD 

Organ

Medikament

Ansprechrate %

Nebenwirkungen

Kommentare

Haut

Steroide

n.a.

Hautatrophie

Stamm und Extremitäten: mittel und hochpotente Steroide Gesicht: Hydrocortison 1%

Tacrolimus / Pimecrolimus

~70

Langzeitrisiko für kutane Malignome

Applikation 2x pro Tag

PUVA

~75

Phototoxizität, Langzeitrisiko für kutane Malignome

keine Kombination mit phototoxischen Medikamenten

UVA

~60-70

Phototoxizität, Langzeitrisiko für kutane Malignome

keine UV Protektion nach Behandlung nötig, keine Kombination mit phototoxischen Medikamenten

UVA1

~50-90

Phototoxizität, Langzeitrisiko für kutane Malignome

vor allem bei tiefer Sklerose sinnvoll, die mit anderen Lichttherapien nur unzureichend erreicht wird

UVB

~60

Phototoxizität, Langzeitrisiko für kutane Malignome

fehlende Effektivität bei Sklerose der Haut

Gastrointestinaltrakt

Steroide

~60-70

Budesonid oder Beclomethason

Lunge

Steroide inhalativ

~50

kann mit Betamimetika kombiniert werden

Mundschleimhaut

Tacrolimus / Cyclosporin

~60

potentielles Langzeitrisiko für Malignome der Mundschleimhaut

systemische Spiegel möglich, cave renale Insuffizienz

Steroide

~60-80

Risiko für lokale Infektionen (Pilze, Viren)

Beste Ergebnisse mit Budesonid und Clobetasol

PUVA

~60-70

Phototoxizität, Langzeitrisiko für kutane Malignome

wichtige Option für refraktäre orale cGVHD

Augen

Steroide

~60-75

Risiko für Atrophie der Cornea, infektiöse Keratitis und Glaukom

bessere Kurzzeitverträglichkeit, keine Langzeittherapie

Cyclosporin

~60

lokales Brennen und Stechen

weniger Langzeit-NW, höhere Langzeit-Effektivität als Steroide

Vaginal

Steroide

n.a.

erhöhtes Risiko für lokale Infektionen und Atrophie

topische Östrogen-Therapie und antifungale Prophylaxe empfohlen

Tacrolimus / Cyclosporin / Pimecrolimus

n.a.

Brennen

wird schlechter toleriert, hat höhere Langzeiteffektivität

n. a. – nicht angegeben, PUVA – Psoralen plus Ultraviolettbestrahlung A, UVA – Ultraviolettbestrahlung A, UVB – Ultraviolettbestrahlung B;

6.2Zweitlinientherapie

Kommt es unter der Erstlinientherapie zum Progress der Symptome während der ersten 4 Wochen bzw. bleibt eine Verbesserung der Symptome innerhalb von 8 bis 12 Wochen aus, ist die Einleitung einer Zweitlinientherapie erforderlich. Auch nach dem Versagen der Erstlinientherapie bleibt der Einsatz von Steroiden auf Grund ihrer breiten antiinflammatorischen Wirkung wichtig. Auf Grund der zahlreichen Nebenwirkungen sollte daher das primäre Ziel sein, durch eine Kombination von Kortikosteroiden mit einem weiteren Immunsuppressivum eine möglichst geringe Kortikosteroiddosis und im Falle einer Remission der cGvHD ein Absetzen der Kortikosteroide zu erreichen. Bezüglich der Wahl des Kortikosteroids gibt es keine Hinweise auf einen Vorteil beim Vergleich von Methylprednisolon, Prednison und Prednisolon, wobei in Studien zur cGvHD fast immer Predison und Prednisolon eingesetzt wurden. Dexamethason sollte bei völligem Fehlen von Evidenz zur Therapie der cGvHD und klinischen Hinweisen auf eine schlechtere Wirksamkeit lediglich bei Patient*innen mit Verdacht auf ZNS-Manifestationen der GvHD eingesetzt werden.

Generell sollten nicht mehr als drei immunsuppressive Medikamente kombiniert werden, da dies häufig nicht zu einer verbesserten Wirksamkeit, jedoch zu einem deutlich erhöhten Nebenwirkungs- und Infektionsrisiko führt. Bisher gibt es kaum Hinweise auf die zu erwartende Wirksamkeit der Medikamente für individuelle Patient*innen, weshalb die Medikamentenauswahl sich hauptsächlich nach dem Nebenwirkungsprofil und der Anamnese richtet. Relevante Informationen zu den verfügbaren Arzneimitteln sind in Tabelle 8 zusammengestellt. Die Wahl der therapeutischen Zweitlinienoption erfolgt auf der Basis der Evidenz, dem Nebenwirkungsspektrum, der Schwere der cGvHD, dem Rezidivrisiko, der Komorbidität der Patient*in und der Verfügbarkeit.

Tabelle 8: Salvage-Therapie der chronischen GvHD 

Therapie

Empfehlung1

Evidenz2

Ansprechrate %

 

Nebenwirkungen bei >25% der therapierten Patienten

Kommentare

Kortikosteroide

B

III-1

n.a. [13]

Osteoporose, -nekrose, Diabetes mellitus

Von zentraler Bedeutung

Ruxolitinib [20]

C-1

II

~60

Hämatotoxizität, Infektionen, Lebertoxizität

FDA- und EMA Zulassung für Steroid-refraktäre cGvHD

Photopherese [16]

C-1

II

~ 60-70

~ (30% CR)

Infektionen bei zentral-venösen Zugängen

Venöser Zugang erforderlich, Steroid-sparender Effekt, gute Verträglichkeit

mTOR Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) [17]

C-1

III-1

~ 60

~ (20% CR)

TAM, Hyperlipidämie, Hämatotoxizität

Erhöhtes Risiko einer Mikroangiopathie in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren, Spiegelkontrollen erforderlich

Mycophenolatmofetil (MMF) [18]

C-1

III-1

~ 50

~(10% CR)

GI NW, erhöhtes Infektions- (viral)- und Rezidivrisiko

Steroid-sparender Effekt

Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus) [19]

C-1

III-1

n.a.

renale Toxizität, Hypertonus, erhöhtes Rezidivrisiko

Steroid-sparender Effekt, Spiegelkontrollen erforderlich

Ibrutinib [21]

C-1

III-1

~60%

Infektionen

Blutungsneigung (Haut)

FDA-Zulassung bei Steroid-refraktärer cGvHD

Methotrexat

C-2

III-1

~50

~(10-20% CR)

Hämatotoxizität, Mukositis

Option bei mucokutaner cGvHD, Steroid sparender Effekt, nicht bei Pleuraerguss, Ascites, Niereninsuffizienz, Zytopenie oder oraler GvHD > Grad 1

Hochdosis-Kortikosteroide

C-2

III-2

50-75 (nur PR3)

Erhöhtes Infektionsrisiko

Rasche Kontrolle der cGvHD Symptome

Thorako-abdominale Bestrahlung

C-2

III-2

~ 50

~ (25% CR)

Hämatotoxizität

Beste Ergebnisse bei Fasciitis und mucokutaner cGvHD

Hydroxychloroquin

C-2

III-2

~ 25

~ (10% CR)

GI NW

Beste Ergebnisse bei mucokutaner und Leber cGvHD

Clofazimin

C-2

III-2

~ 50 (nur PR)

GI NW, Hyperpigmentierung

Beste Ergebnisse bei mucokutaner cGvHD

Pentostatin

C-2

II

~ 50

~ (10% CR)

Hämatotoxizität, Infektionsrisiko

Beste Ergebnisse bei Kindern

Rituximab [22]

C-2

II

~ 50

~ (10% CR)

erhöhtes Infektionsrisiko

Effektiv bei Auto-Antikörper vermittelten Manifestationen

Imatinib

C-2

II

~ 50

~ (20% CR)

Flüssigkeitsretention

Wirksamkeit vor allem bei sklerodermoider cGvHD und Bronchiolitis obliterans nachgewiesen

Bortezomib [23]

(Bisher nur als Erstlinientherapie in Kombination mit Kortison berichtet)

C-2

III-1

~ 70

10 CR (Kombinations-effekt Prednison + Bortezomib)

Polyneuropathie, Hämatotoxizität

Insbesondere bei gleichzeitiger cGvHD und Rezidiv beim Multiplen Myelom

Pomalidomid [24]

C-2

III-1

~60

Infektion, Fatigue

Kann bei frühem Einsatz nach Tx eine kutane Inflammation auslösen

Ixazomib [25]

C-2

III-2

~40

Hämatotoxizität, gastrointestinale Toxizität

Tocilizumab [26]

C-3

III-3

~40%

Suppression der akuten Phase Reaktion

Wirksamkeit bei fibrosierender mucokutaner GVHD

Abatacept [2728]

C-3

III-2

~40%

Infektionen,

Unverträglichkeit

Wirksamkeit bei mucokutaner und pulmonaler cGVHD

Interleukin 2 [29]

C-3

III-1

~ 50 (nur PR)

Fieber, Arthralgie

Bei sklerodermoider cGVHD

Cyclophosphamid [30]

C-3

III-3

Hämatotoxizität

Bei vaskulitischer Verlaufsform und/oder Nierenbeteiligung

Belumosudil [31]

C-2

III-1

~70%

FDA-Zulassung bei Steroid-refraktärer cGvHD

Azathioprin

C-3

III-1

n.a.

Hämatotoxizität,erhöhtes Infektionsrisiko

Erhöhtes Risiko für Malignome der Mundschleimhaut

Retinoide

C-3

III-2

~ 60 (nur PR)

Hauttoxizität, Hyperlipidämie

Effektiv bei sklerodermoiden Hautbefall

Alemtuzumab

C-4

III-3

n.a.

erhöhtes Infektionsrisiko

Letzte Option bei refraktärer cGVHD

Etanercept

C-4

III-3

n.a.

erhöhtes Infektionsrisiko

Kann bei Mischbild aus akuter und cGVHD oder GI Manifestationen der cGVHD eingesetzt werden

1Empfehlung: B:Sollte generell eingesetzt werden, C-1: Einsatz nach Versagen der Erstlinientherapie gerechtfertigt, C-2 Einsatz ab der Drittlinientherapie gerechtfertigt, C-3 Einsatz nur unter spezifischen Umständen wegen eines ungünstigen Risikoprofil gerechtfertigt, C-4: experimentell, sollte nur innerhalb von Studien und in Einzelfällen eingesetzt werden,
2Evidenz: III-1: mehrere Fallberichte von retrospektiven Evaluationen oder kleinen klinischen unkontrollierten Studien, III-2: lediglich eine retrospektive unkontrollierte Studie oder retrospektive Evaluation, III-3: ausschließlich Einzelfallberichte [32].
3Abkürzungen: CR – komplette Remission, n.a. – nicht angegeben, PR – partielle Remission

Die Beurteilung des Ansprechens erfolgt in Analogie zur Erstlinientherapie, siehe Anhang cGvHD Beurteilungsbogen. Medikamente, welche sich als unwirksam erwiesen haben, sollten entsprechend beendet werden, wobei im Regelfall nur ein Medikament gleichzeitig verändert werden sollte, um die Wirksamkeit der gesetzten Therapiemaßnahmen besser beurteilen zu können.

6.3Spezifische Therapie der betroffenen Organsysteme

6.3.1Oral

  • zunächst Ausschluss von Infektionen, dann zunächst mit Budenosid-Mundspülllösung beginnen (wenn grossflächig, sonst Triamcinolonacetonid-Haftsalbe, wenn lokal, erst dann Tacrolimus-Salbe

  • Budesonid Nasenspray

  • Tacrolimus-Monohydrat 0,1% auf Mullkompresse

  • Triamcinolon

  • Schwarzteemundspülung

  • Xerostomie: häufiges Trinken, zuckerfreie Bonbons, Kaugummi,

  • Budesonid-Schmelztabletten

  • Speichelersatz, Mundspülung (enthalten u.a. Carboxymethylcellulose)

  • Durch Speichelmangel vermehrte Anfälligkeit für Karies. Regelmäßige zahnärztliche Kontrollen empfohlen

  • Rhabarberwurzel, Salizylsäure bei Mucozelen

6.3.2Neuromuskulär

  • Polyneuropathie: Carbamazepin, Gabapentin, Pregabalin

  • Muskelkrämpfe: Versuch mit hochdosiertem Magnesium, Chininsulfat oder Gamma-Aminobuttersäure (GABA)

  • Steroidmyopathie / Kontrakturen: intensive Physiotherapie

6.3.3Leber

  • Urodesoxycholsäure, Dosis 3x250 mg bei Cholestase

  • Budesonid 3x3 mg. (bei Transaminasenerhöhung)

6.3.4Lunge

  • Azithromycin 250 mg 0-1-0 Mo, Mi, Fr

  • Hochdosierte Steroidinhalation in Kombination mit Lang-Wirksamen beta2-Mimetikum

  • Einsatz von Montelukast

  • Substitution von Immunglobulinen bei IgG-Mangel (IgG < 4g/l oder IgG2-Mangel) und Infektionen

  • Konsequente immunsuppressive Therapie unter Kontrolle der Lungenfunktion (bevorzugte Medikamente: Steroide, CNI (Tacrolimus), ECP, mTOR-Inhibitoren, MMF, Imatinib, Abatacept)

  • Ggf. Lungentransplantations-Ambulanz, wenn Lungentransplantation erwogen wird. Eine Lungentransplantation ist erst möglich, wenn 2 Jahre Rezidivfreiheit besteht.

  • Atemtherapie

  • Bei respiratorischer Insuffizienz: Heimsauerstoff

6.3.5Gastrointestinaltrakt

  • Budesonid 3x3 mg

  • Ausschluss und Behandlung von Differentialdiagnosen (virale/bakterielle Gastroenteritis, exokrine Pankreasinsuffizienz)

6.3.6Auge

  • konservierungsmittelfreie und Phosphat-freie Augentropfen einsetzen, auf Grund erhöhten Infektionsrisikos bevorzugt als Einmalphiolen (EDO)

  • Cyclosporin-Augentropfen zur topischen Langzeittherapie

  • Cortison-haltige Augentropfen nur zur kurzzeitigen Therapie unter Kontrolle des Augenarztes

  • immer Mitbetreuung durch Augenarzt

6.3.7Genital

Frauen:

  • Pflege mit wasserfreie Fetten, wässrige Creme (kann brennen)

  • ggf. oestrogenhaltige Lokaltherapie - Verordnung durch Gynäkologen

  • antientzündliche Therapie mit topischen Steroiden oder Calcineurininhibitoren

  • bei Stenosen: Vaginaldilatation, operative Synechienlösung.

Männer:

  • Pflege mit Dexpanthenolsalbe, Schwarzteeumschläge, top. Calcineurininhibitoren insbesondere bei Erosionen, topische Steroide nur kurzfristig einsetzen, optimal kombiniert mit top. Antimykotikum

  • Ggf. Zirkumzision bei Phimose

6.3.8Knochen

  • Patient*innen mit chronischer GvHD haben ein hohes Osteoporose-Risiko und ein erhöhtes Risiko für aseptische Knochennekrosen. Eine Substitution von 25OH-Vitamin D ist dringend erforderlich (bei zu geringer Calciumzufuhr in Kombination mit Calcium).

  • Eine jährliche Osteodensitometrie wird empfohlen, sofern nicht bereits eine antiresorptive Therapie (Bisphosphonat oder Denusomab) erfolgt.

6.4Physikalische Therapie

Folgende Begleitmaßnahmen sollten über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden, um das Allgemeinbefinden der Patient*innen zu verbessern:

  • Krankengymnastik zur Prophylaxe und Behandlung der Steroidmyopathie

  • Bindegewebstechniken (nach vorheriger Wärmeapplikation) und manuelle Therapie insbesondere bei fibrotischen Veränderungen

  • Lymphdrainage

  • Atemtherapie, reflektorische Atemgymnastik bei Lungenbeteiligung und Indurationen im Stammbereich

6.5Supportive Therapien

  • Inhalativa

  • Antiinfektiva (unter Immunsuppression immer PjP-Prophylaxe, weiterhin sollte zumindest eine Pneumokokken-wirksame ‚Stand by‘ Antibiose rezeptiert werden, eine HSV/VZV-Prophylaxe sollte in den ersten 2 Jahren nach Transplantation bzw. bei Anamnese erwogen werden. Unter Kombinationsimmunsuppression und Steroiden > 0,5 mg/kg/Tag sollte auch eine Aspergillus-wirksame prophylaktische Antimykose erwogen werden.)

  • Pflegeprodukte

  • Zusatzernährung

  • Psychologische Betreuung belasteter Patient*innen und Angehöriger

6.6Response Assessment

Beurteilung des Ansprechens nach den im Anhang cGvHD Beurteilungsbogen aufgeführten Kriterien.

7Rehabilitation

Neben einer begleitenden Physiotherapie kann eine stationäre oder ambulante Rehabilitation nach Kontrolle einer cGvHD sinnvoll sein, mit dem Ziel der Verbesserung des funktionellen Status sowie einer Verbesserung der allgemeinen Leistungsfähigkeit. Auf Grund des mit der cGvHD assoziierten Immundefekts sowie einer nicht selten komplexen Medikation ist eine Expertise der Rehabilitationseinrichtung inkl. Kooperation mit einem Transplantationszentrum bei der Betreuung von Patient*innen nach allogener Blutstammzelltransplantation dringend erforderlich.

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

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  21. Miklos D, Cutler CS, Arora M, et al.: Ibrutinib for chronic graft-versus-host disease after failure of prior therapy. Blood 130:2243-2250, 2017. DOI:10.1182/blood-2017-07-793786

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  23. Herrera AF, Kim HT, Bindra B et al.: A phase II study of bortezomib plus prednisone for initial therapy of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 20:1737-1743, 2014. DOI:10.1016/j.bbmt.2014.06.040

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  25. Pidala J, Bhatt VR, Hamilton B, et al.: Ixazomib for Treatment of Refractory Chronic Graft-versus-Host Disease: A Chronic GVHD Consortium Phase II Trial. Biol Blood Marrow Transplant 26:1612-1619, 2020. DOI:10.1016/j.bbmt.2020.05.015

  26. Kattner AS, Holler E, Holler B, et al.: IL6-receptor antibody tocilizumab as salvage therapy in severe chronic graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective analysis. Ann Hematol 99:847-853, 2020. DOI:10.1007/s00277-020-03968-w

  27. Nahas MR, Soiffer RJ, Kim HT et al.: Phase 1 clinical trial evaluating abatacept in patients with steroid-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood 131:2836-2845, 2018. DOI:10.1182/blood-2017-05-780239

  28. Wertheimer T, Dohse M, Afram G, et al:. Abatacept as salvage therapy in chronic graft-versus-host disease-a retrospective analysis. Ann Hematol 100:779-787, 2021. DOI:10.1007/s00277-021-04434-x

  29. Koreth J, Matsuoka K, Kim HT et al.: Interleukin-2 and regulatory t cells in graft-versus-host disease. N Engl J Med 365:2055-2066, 2011. DOI:10.1056/NEJMoa1108188

  30. Fante MA, Holler B, Weber D, et al.: Cyclophosphamide for salvage therapy of chronic graft-versus-host disease: a retrospective analysis. Ann Hematol 99:2181-2190, 2020. DOI:10.1007/s00277-020-04193-1

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  32. Wolff D, Schleuning M, von Harsdorf S et al.: Consensus conference on clinical practice in chronic gvhd: Second line treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 17:1-17, 2011. DOI:10.1016/j.bbmt.2010.05.011

10 [Kapitel nicht relevant]

11Beurteilungsbogen

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Experten

Prof. Dr. med. Peter Dreger
Universitätsklinikum Heidelberg
Medizinische Klinik und Poliklinik V
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Prof. Dr. med. Jürgen Finke
Universitätsklinikum Freiburg
Medizinische Klinik I
Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Prof. Dr. med. Hildegard Greinix
Medizinische Universität Graz
Klinische Abteilung für Hämatologie
Auenbruggerplatz 38D
A-8036 Graz
Prof. Dr. Jörg Halter
Klinik für Hämatologie
Universitätsspital Basel
Spitalstr. 21/ Petersgraben 4
CH-4031 Basel
Prof. Dr. med. Ernst Holler
Klinikum der Universität Regensburg
Hämatologie und Onkologie
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93042 Regensburg
Prof. Dr. med. Thomas Luft
Universitätsklinikum Heidelberg
Medizinische Klinik und Poliklinik V
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Prof. Dr. med. Stephan Mielke
Karolinska Institutet and University Hospital
Scientific Director of the Cancer Center
Head of CAST
171 77 Stockholm
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Christoph Scheid
Universitätsklinikum Köln
Klinik I für Innere Medizin
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Prof. Dr. med. Daniel Wolff
Universitätsklinikum Regensburg
Klinik für Innere Medizin III
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg
Univ.-Prof. Dr. Robert Zeiser
Universitätsklinikum Freiburg
Klinik für Innere Medizin 1
Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

Autor*in Anstellung1 Beratung / Gutachten2 Aktien / Fonds3 Patent / Urheberrecht / Lizenz4 Honorare5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 Andere finanzielle Beziehungen7 Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8
Dreger, Peter
Uniklinikum Heidelberg seit 2005
Ja
Advisory Board: AbbVie, AstraZeneca, bluebird bio, BMS, Gilead, Janssen, Novartis, Riemser, Roche, Takeda
Nein
Nein
Ja
Speaker: Gilead, Novartis, Riemser, Roche
Ja
Riemser
Nein
Nein
Finke, Jürgen
Universitätsklinikum Freiburg
Nein
Nein
Nein
Ja
Fa Riemser
Ja
Fa Riemser, Neovii, Medac
Nein
Nein
Greinix, Hildegard
Medizinische Universität Graz
Ja
Novartis, Sanofi, Gilead, Therakos, Takeda, Janssen
Nein
Nein
Ja
Amgen, Gilead, Celgene, Novartis, Janssen, Sanofi, Therakos, Takeda
Nein
Nein
Nein
Halter, Jörg
Universitätsspital Basel CH-4031 Basel
Ja
Advisory Board Novartis
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Holler, Ernst
Klinikum der Universität Regensburg
Ja
Novartis Medac Pharmabiom Maatpharma
Nein
Nein
Ja
Novartis Neovii
Ja
Medac
Nein
Nein
Luft, Thomas Die Erklärung liegt noch nicht vor
Mielke, Stephan
Karolinska Institutet and University Hospital, Stockholm, Sweden Universitätsklinikum Wuerzburg, Department Med. II, Wuerzburg, Germany
Nein
Nein
Nein
Ja
Celgene/BMS: Speakers bureau (via my institution) Novartis: Speakers bureau (via my institution) Gilead/KITE: Other: Travel support, Expert panel (via my institution) DNA Prime SA: Speakers bureau (via my institution) Miltenyi: Other: Data safety monitoring board (via my institution) Immunicum: Other: Data safety monitoring board (via my institution)
Nein
Nein
Nein
Scheid, Christof
Uniklinik Köln
Ja
Roche, Janssen, BMS, Amgen
Nein
Nein
Ja
Amgen, Bristol Myers Squibb, Celgene, GSK, Janssen, Novartis, MSD, Takeda
Ja
Janssen, Takeda, Novartis
Nein
Nein
Wolff, Daniel
Universitätsklinikum Regensburg
Ja
Novartis, Kadmon, Incyte, Syndax, Behring, Mallinckrodt, Neovii
Nein
Nein
Ja
Takeda, Novartis
Ja
Novartis
Nein
Nein
Zeiser, Robert
Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Str. 55 79106 Freiburg
Ja
Berater für Novartis und Mallinckrodt.
Nein
Nein
Ja
Vorträge für Novartis, Incyte und Mallinckrodt.
Nein
Nein
Nein
1 - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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