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Graft-versus-Host Erkrankung, chronisch

Stand August 2015
Dies ist nicht die aktuelle Version. Siehe: Graft-versus-Host Erkrankung, chronisch

1Zusammenfassung

Die chronische GvHD (cGvHD) ist eine protrahiert einsetzende Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Gewebe des Empfängers. Sie tritt bei ca. 50% der Patienten nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation und in der Regel nach 2 bis 18 Monaten erstmalig auf.

Für die Diagnose muss eine eindeutige klinische Symptomatik/Manifestation oder eine histologische Sicherung vorliegen.

Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der cGvHD und der Organmanifestation. Sie besteht aus topischen Maßnahmen, systemischer Gabe von Kortikosteroiden, ggf. in Kombination mit weiteren Immunsuppressiva.

Insbesondere die schwere cGvHD ist für ca. 25% der Todesfälle nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation mit verantwortlich.

2Grundlagen

2.1Definition

Die chronische GvHD (cGvHD) ist definiert als eine in der Regel protrahiert einsetzende Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Gewebe des Empfängers in Folge gestörter Toleranzmechanismen nach allogener Knochenmark-und Blutstammzelltransplantation (allo-HSZT). Die cGvHD tritt in der Regel zwischen 2 und 18 Monaten nach allo-HSZT erstmalig auf. Am häufigsten betroffen sind Haut, Augen, Mundschleimhaut, Speicheldrüsen, genitale Schleimhäute, Darm, Leber, Faszien oder Lunge. Darüber hinaus kann eine cGvHD praktisch jedes Organ befallen. Klinisch kommt es zu Symptomen, die Autoaggressionskrankheiten aus dem rheumatischen Formenkreis ähneln wie Sklerodermie, Sjögren-Syndrom, Lupus erythematodes, primär biliäre Zirrhose, Bronchiolitis obliterans, Immunzytopenie und chronische Immundefizienz. Zur Klassifikation der verschiedenen Formen der cGvHD siehe Kapitel 5.3.

2.2Epidemiologie

Die cGvHD tritt bei ca. 50% der Patienten nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation auf [1]und ist für ca. 25% der Todesfälle mit verantwortlich [2].Während Infektionen und die akute GvHD vor allem die frühe Phase nach der Transplantation komplizieren können und Hauptursache für die transplantations-assoziierte Frühmortalität sind, stellt die cGvHD die wesentlichste Langzeitkomplikation dar, wobei schwere Verläufe auch das Langzeitüberleben negativ beeinflussen, während leichtere und mittlere Verläufe primär die Lebensqualität einschränken. Es gibt Hinweise darauf, dass Patienten mit cGvHD einen stärkeren Graft-versus-Malignom-(GvM-) Effekt erfahren und die Rezidiv-Wahrscheinlichkeit der Grunderkrankung reduziert wird [3]. Daher wird vor allem die milde und moderate chronische GVHD bei Patienten mit einem hohen Risiko für ein Rezidiv der malignen hämatologischen Grunderkrankung als Instrument zur dauerhaften Krankheitskontrolle in Kauf genommen.

2.3Pathogenese

Die Pathogenese der cGvHD wird durch gestörte Toleranzmechanismen geprägt, wobei sowohl alloreaktive als auch autoreaktive T- und B-Zellen sowie Mechanismen der chronischen Entzündung mit nachfolgender Fibrosierung eine Rolle spielen [45]. Störungen der Spender-vermittelten peripheren Toleranz spiegeln sich hier insbesondere in einem relativen Defizit an antigenspezifischen regulatorischen T-Lymphozyten wieder. So sind bei der cGvHD sowohl alloreaktive als auch autoraktive Antikörper nachweisbar [58]. Zusätzlich führt die GvHD zu einer Schädigung des Thymus und des Knochenmarkstromas, was die Neubildung von T- und B-Lymphozyten behindert und im Falle des Thymus auch durch eine gestörte T-Zell-Selektion die Bildung autoreaktiver T-Zellen fördert. Im sklerotisch veränderten Bindegewebe wurde eine erhöhte Kollagensynthese beschrieben, was auf die Beteiligung von Fibroblasten bei der cGvHD hinweist.

2.4Risikofaktoren

Folgende Risikofaktoren, die das Auftreten einer chronischen GvHD wahrscheinlicher machen, sind beschrieben:

  • vorherige akute GvHD

  • Grad der HLA-Disparität zwischen Spender und Empfänger

  • Blutstammzellen als Stammzellquelle verglichen mit Knochenmark

  • höheres Alter des Empfängers und des Spenders

  • vorangegangene Infektion (Pneumonie, Gastroenteritis, CMV-Reaktivierung)

3[Kapitel nicht relevant]

4Klinisches Bild

4.1Symptome

Laut NIH Konsensus muss eine eindeutige diagnostische Manifestation/ Symptom vorliegen, um von einer cGvHD sprechen zu können. Fehlt diese, ist das Vorliegen einer distinktiven Manifestation/Symptom erforderlich, wobei dann zusätzliche diagnostische Maßnahmen wie eine histologische Absicherung der Diagnose erforderlich sind.

Folgende Manifestationen wurden definiert:

  • Haut

Poikilodermie, Lichen-Planus-artige, sklerotische, Morphea-artige und Lichen-Sklerosus-artige Veränderungen

  • Mundschleimhaut

Lichen-Planus-artige Veränderungen Genitale
Lichen-Planus-artige und Lichen-Sklerosus-artige Veränderungen,
vaginale Vernarbungen (Frauen), Phimose oder Uretherstenosierung (Männer)

  • Muskeln/Faszien/Gelenke

Fasciitis, Gelenkssteifigkeit oder Kontrakturen wegen Fasciitis oder Sklerose

  • GI Trakt

Strikturen oder Stenosierungen im oberen oder mittleren Drittel des Ösophagus

  • Lunge

Histologisch gesichertes Bronchitis-obliterans-Syndrom (BOS)

5Diagnose

5.1[Kapitel nicht relevant]

5.2Diagnostik

5.2.1Erstdiagnose

In den NIH Konsensus Kriterien werden 8 häufig betroffene Organsysteme definiert [3] und zur Erfassung aller dieser Organmanifestationen soll eine ausführliche Anamnese und grobphysikalische Krankenuntersuchung mit folgenden Beurteilungen erfolgen, siehe Tabelle 1:

Tabelle 1: Körperliche Untersuchung bei cGvHD 

Organ/Manifestation

Untersuchung

Haut

Inspektion der Haut auf Erythem (Zeichen der aktiven Inflammation), Dyspigmentation (Zeichen der abgelaufenen Inflammation) und Ulzera

Palpation der Haut auf Induration (Faltenbildung möglich, Verschieblichkeit)

Mundschleimhaut

Inspektion der Mundschleimhaut auf Erythem, Ulzera und lichenoide Veränderungen

Muskeln/Gelenke/Fascien

Beweglichkeit der Gelenke: Buddha-Position, Armheben- und Strecken, Dorsalflexion der Füße, Kniegelenke, und Sprunggelenke

Augen

Inspektion der Augen auf Erythem, vermehrten Tränenfluss und Photophobie

äußeres Genital

Inspektion des äußeren Genitales auf Erythem, Ulzera und lichenoide Veränderungen

Da die cGvHD der Haut und Schleimhäute einen Risikofaktor für die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen darstellt, soll bei Verdacht auf maligne Veränderungen immer eine histologische Abklärung erfolgen. Weiterhin sollen Patienten nach allo-HSZT einmal jährlich zum Hauttumorscreening vorgestellt werden.

5.2.1.1Beurteilung des Schweregrades der Organmanifestation der chronischen GvHD

In einer Nachfolgekonferenz wurden 2014 Ergänzungen und Erläuterungen von der NIH-Konsensusgruppe vorgenommen und im Anschluss publiziert [10].

In der Klinik hat sich ein systematischer Beurteilungsbogen bewährt, siehe Anhang cGvHD Beurteilungsbogen.

5.2.1.2Beurteilung des Gesamtschweregrades der chronischen GvHD

Die Beurteilung des Schweregrades der chronischen GvHD erfolgt nach den NIH – Konsensus-Kriterien aus dem Jahr 2005 sowie der Nachfolgekonferenz 2014 [12], siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Schweregrade der chronischen GvHD 

Gesamt-Schweregrad

mild

moderat

schwer

Zahl der

betroffene Organe

1 - 2

>2

>2

Schweregrad der Organmanifestation

mild

(außer Lunge)

mild-moderat

Lunge: nur mild

schwer

(Lunge: moderat-schwer)

5.3Klassifikation

Es werden 3 Formen des Auftretens einer cGvHD unterschieden:

  • „de novo“ Auftreten ohne vorherige akute GvHD

  • „progressives“ Auftreten aus der akuten GvHD direkt hervorgehend

  • „quiescent“ Auftreten bei abgeklungener früherer akuter GvHD und meist nach Reduktion der Immunsuppression.

Neben der Schwere der Manifestationen der cGvHD und dem progressiven Auftreten einer cGvHD hat das Vorliegen einer Thrombozytopenie (<100 x 109/l) bei Diagnose prognostische Bedeutung und ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert [9]. Bei gleichzeitigem Auftreten von akuter und cGvHD spricht man von einem "Overlap-Syndrom" welches eine Unterform der cGvHD ist. Ein Overlap-Syndrom liegt insbesondere dann vor, wenn neben distinktiven oder diagnostischen Zeichen einer cGvHD Diarrhoe, Erbrechen oder Übelkeit auftreten oder ein diffuses Erythem der Haut besteht.

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die Therapie der milden cGvHD richtet sich nach dem Leidensdruck des Patienten, dem Rezidivrisiko der Grunderkrankung und den bisherigen Erfahrungen mit dem klinischen Verlauf des Patienten und sollte symptomorientiert entweder topisch oder mit niedrig-dosierten Steroiden erfolgen.

Der Einsatz von Kortikosteroiden bildet die Basis der Erstlinientherapie bei moderater und schwerer cGvHD, was bei der Hälfte der Patienten zu einer Besserung führt. Für die primär steroid-refraktären Patienten mit cGvHD verbleiben dann Zweitlinienmedikationen, für die es keine Arzneimittelzulassung in dieser Indikation gibt. Daher erfolgt deren Einsatz zurzeit noch fast ausschließlich im Off-Label-Use, was bei der Verschreibung und Aufklärung des Patienten zu berücksichtigen ist. Generell ist zu bedenken, dass der Einsatz der meisten Immunsuppressiva mit einer gesteigerten Infektanfälligkeit, mit medikamentenindividuellen Nebenwirkungen und einer möglichen Einschränkung des gewünschten Anti-Malignom-Effektes verbunden ist.

Abbildung 1: Orientierender Algorithmus zur Therapie der cGvHD 

6.1.1Erstlinientherapie

Im Falle einer milden cGvHD sollte eine topische Therapie oder, falls nicht möglich, eine systemische Therapie mit niedrig-dosiertem Steroid (Prednisolon oder Methylprednisolon) 1x täglich am Morgen erfolgen [13].

6.1.1.1Systemische Therapie

Im Falle einer moderaten oder schweren cGvHD ist eine systemische Immunsuppression mit einem Kortikosteroid (Prednisolon oder Methylprednisolon 1 mg/kg/Tag als Einmaldosis am Morgen) notwendig, insbesondere bei schwerer cGvHD sollte auch eine primäre Kombinationsimmunsuppression erwogen werden, um mittel- bis langfristig Steroide einzusparen [14]. Dabei kann sowohl Cyclosporin (Zielspiegel 100-150 ng/ml) als auch Tacrolimus (Zielspiegel 4-6 ng/ml) eingesetzt werden. Aktuell wird in Studien untersucht, ob mTOR-Inhibitoren oder die extrakorporale Photopherese (ECP) bereits in der Erstlinientherapie das Ansprechen und die Verträglichkeit der Therapie verbessern. Eine Kombinationstherapie aus mehr als 2 Immunsuppressiva ist in der Erstlinientherapie nicht indiziert. Eine topische Therapie kann additiv zur Verbesserung des lokalen Ansprechens eingesetzt werden. Patienten mit einem Overlap-Syndrom, bei denen akute Symptome insbesondere signifikante gastrointestinale Symptome (Diarrhoe) dominieren, sollten nach den Therapieempfehlungen für eine akute GVHD behandelt werden.

Tabelle 3: Kortikosteroide zur Therapie der chronischen GvHD 

Dexamethason

(Fortecortin)

Methylprednisolon

(Urbason)

Prednison

(Decortin)

Prednisolon

(Decortin H)

Dosis mg/Tag

0,5-12

8-80

5-250

5-250

Wirkdauer in Stunden

36-72

12-36

12-36

12-36

Cushingschwelle mg/Tag

1,5-2

6-8

7,5-10

7,5-10

Fache Entzündungs-Hemmung relativ zu Hydrocortison

25-30

5

4

4

Fache mineralokortikoideWirkung

<0,1

0,5

0,6-0,8

0,6-0,8

Besonderheit

schlechte Wirksamkeit bei der GvHD jedoch gute ZNS-Gängigkeit – Einsatz bei ZNS-Manifestationen der GvHD

kaum Auftreten von Myopathien, häufiges Auftreten von Euphorien

keine

Spiegel unabhängig vom Albumin

Generell sollte bei der chronischen GvHD eine Einmalgabe der Kortikosteroide am Morgen erfolgen. Ausnahme sind Patienten mit Overlap - Syndroms mit gleichzeitigen Symptomen einer akuten und chronischen GvHD.

6.1.1.2Topische Therapie

Folgende lokale Therapiemaßnahmen stehen zur Verfügung, siehe Tabelle 4.

Tabelle 4: Organbezogene Therapiemaßnahmen bei chronischer GvHD 

Organ

Medikament

Ansprechrate %

Nebenwirkungen

Kommentare

Haut

Steroide

n.a.

Hautatrophie

Stamm und Extremitäten: mittel und hochpotente Steroide Gesicht: Hydrocortison 1%

Tacrolimus / Pimecrolimus

~70

Langzeitrisiko für kutane Malignome

Applikation 2x pro Tag

PUVA

~75

Phototoxizität, Langzeitrisiko für kutane Malignome

keine Kombination mit phototoxischen Medikamenten

UVA

~60-70

Phototoxizität, Langzeitrisiko für kutane Malignome

keine UV Protektion nach Behandlung nötig, keine Kombination mit phototoxischen Medikamenten

UVB

~60

Phototoxizität, Langzeitrisiko für kutane Malignome

fehlende Effektivität bei Sklerose der Haut

Gastrointestinal-trakt

Steroide

~60-70

Budesonid oder Beclomethason

Lunge

Steroide inhalativ

~50

kann mit Betamimetika kombiniert werden

Mundschleimhaut

Tacrolimus / Cyclosporin

~60

potentielles Langzeitrisiko für Malignome der Mundschleimhaut

systemische Spiegel möglich, cave renale Insuffizienz

Steroide

~60-80

Risiko für lokale Infektionen (Pilze, Viren)

Beste Ergebnisse mit Budesonid

PUVA

~60-70

Phototoxizität, Langzeitrisiko für kutane Malignome

wichtige Option für refraktäre orale cGVHD

Augen

Steroide

~60-75

Risiko für Atrophie der Cornea und infektiöse Keratitis

bessere Kurzzeitverträglichkeit, keine Langzeittherapie

Cyclosporin

~60

lokales Brennen und Stechen

weniger Langzeit-NW, höhere Langzeit-Effektivität als Steroide

vaginal

Steroide

n.a.

erhöhtes Risiko für lokale Infektionen und Atrophie

topische Östrogen-Therapie und antifungale Prophylaxe empfohlen

Tacrolimus / Cyclosporin / Pimecrolimus

n.a.

Brennen

wird schlechter toleriert, hat höhere Langzeiteffektivität

n. a. – nicht angegeben, PUVA – Psoralen plus Ultraviolettbestrahlung A, UVA – Ultraviolettbestrahlung A, UVB – Ultraviolettbestrahlung B;

6.2Zweitlinientherapie

Kommt es unter der Erstlinientherapie zum Progress der Symptome während der ersten 4 Wochen bzw. bleibt eine Verbesserung der Symptome innerhalb von 8 - 12 Wochen aus, ist die Einleitung einer Zweitlinientherapie erforderlich. Auch nach dem Versagen der Erstlinientherapie bleibt der Einsatz von Steroiden auf Grund ihrer breiten antiinflammatorischen Wirkung wichtig. Auf Grund der zahlreichen Nebenwirkungen sollte daher das primäre Ziel sein, durch eine Kombination von Kortikosteroiden mit einem weiteren Immunsuppressivum eine möglichst geringe Kortikosteroiddosis und im Falle einer Remission der cGvHD ein Absetzen der Kortikosteroide zu erreichen. Bezüglich der Wahl des Kortikosteroids gibt es keine Hinweise auf einen Vorteil beim Vergleich von Methylprednisolon, Prednison und Prednisolon, wobei in Studien zur cGvHD fast immer Predison und Prednisolon eingesetzt wurden. Dexamethason sollte bei völligem Fehlen von Evidenz zur Therapie der cGvHD und klinischen Hinweisen auf eine schlechtere Wirksamkeit lediglich bei Patienten mit Verdacht auf ZNS-Manifestationen der GvHD eingesetzt werden.

Generell sollten nicht mehr als 3 immunsuppressive Medikamente kombiniert werden, da dies häufig nicht zu einer verbesserten Wirksamkeit, jedoch zu einem deutlich erhöhten Nebenwirkungs- und Infektionsrisiko führt. Bisher gibt es kaum Hinweise auf die zu erwartende Wirksamkeit der Medikamente im individuellen Patienten, weshalb die Medikamentenauswahl sich hauptsächlich nach dem Nebenwirkungsprofil und der Anamnese richtet. Relevante Informationen zu den verfügbaren Arzneimitteln sind in Tabelle 5 zusammengestellt.

Tabelle 5: Salvage-Therapie der chronischen GvHD 

Therapie

Empfehlung1

Evidenz2

Ansprechrate %

 

Nebenwirkungen bei >25% der therapierten Patienten

Kommentare

Kortikosteroide

B

III-1

n.a.3

Osteoporose, -nekrose, Diabetes mellitus

Von zentraler Bedeutung

Photopherese [15]

C-1

II

~ 60-70

~ (30% CR3)

Infektionen bei zentral-venösen Zugängen

Venöser Zugang erforderlich, Steroid-sparender Effekt, gute Verträglichkeit

mTOR Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus [16])

C-1

III-1

~ 60

~ (20% CR)

TAM, Hyperlipidämie, Hämatotoxizität

Erhöhtes Risiko einer Mikroangiopathie in Kombination mit CNI, Spiegelkontrollen erforderlich

Mycophenolatmofetil (MMF) [17]

C-1

III-1

~ 50

~(10% CR)

GI NW, erhöhtes Infektions- (viral)- und Rezidivrisiko

Steroid-sparender Effekt

Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus) [18]

C-1

III-1

n.a.

renale Toxizität, Hypertonus

Steroid-sparender Effekt, Spiegelkontrollen erforderlich

Methotrexat

C-2

III-1

~50

~(10-20% CR)

Hämatotoxizität

Beste Ergebnisse bei mucokutaner cGVHD, Steroid sparender Effekt, nicht bei Pleuraerguss oder Ascites

Hochdosis-Kortikosteroide

C-2

III-2

50-75 (nur PR3)

Erhöhtes Infektionsrisiko

Rasche Kontrolle der cGVHD Symptome

Thorako-abdominale Bestrahlung

C-2

III-2

~ 50

~ (25% CR)

Hämatotoxizität

Beste Ergebnisse bei Fasciitis und mucokutaner cGVHD

Hydroxychloroquin

C-2

III-2

~ 25

~ (10% CR)

GI NW

Beste Ergebnisse bei mucokutaner und Leber cGVHD

Clofazimin

C-2

III-2

~ 50 (nur PR)

GI NW, Hyperpigmentierung

Beste Ergebnisse bei mucokutaner cGVHD

Pentostatin

C-2

II

~ 50

~ (10% CR)

Hämatotoxizität, Infektionsrisiko

Beste Ergebnisse bei Kindern

Rituximab [19]

C-2

II

~ 50

~ (10% CR)

erhöhtes Infektionsrisiko

Effektiv bei Auto-Antikörper vermittelten Manifestationen

Imatinib

C-2

III-1

~ 50

~ (20% CR)

Flüssigkeitsretention

Wirksamkeit vor allem bei sklerodermoider cGVHD und Bronchiolitis obliterans nachgewiesen

Thalidomid [20]

C-3

II

~ 20-30 (nur PR)

Neurotoxizität, Sedierung, Obstipation

Therapie bei gleichzeitiger cGVHD und Rezidiv Plasmozytom

Interleukin 2 [21]

C-3

III-1

~ 50 (nur PR)

Fieber, Arthralgie

Bei sklerodermoider cGVHD

Azathioprin

C-3

III-1

n.a.

Hämatotoxizität,erhöhtes Infektionsrisiko

Erhöhtes Risiko für Malignome der Mundschleimhaut

Retinoide

C-3

III-2

~ 60 (nur PR)

Hauttoxizität, Hyperlipidämie

Effektiv bei sklerodermoiden Hautbefall

Alemtuzumab

C-4

III-3

n.a.

erhöhtes Infektionsrisiko

Letzte Option bei refraktärer cGVHD

Etanercept

C-4

III-3

n.a.

erhöhtes Infektionsrisiko

Kann bei Mischbild aus akuter und cGVHD oder GI Manifestationen der cGVHD eingesetzt werden

1 Empfehlung: B:Sollte generell eingesetzt werden, C-1: Einsatz nach Versagen der Erstlinientherapie gerechtfertigt, C-2 Einsatz ab der Drittlinientherapie gerechtfertigt, C-3 Einsatz nur unter spezifischen Umständen wegen eines ungünstigen Risikoprofil gerechtfertigt, C-4: experimentell, sollte nur innerhalb von Studien und in Einzelfällen eingesetzt werden,
2Evidenz: III-1: mehrere Fallberichte von retrospektiven Evaluationen oder kleinen klinischen unkontrollierten Studien, III-2: lediglich eine retrospektive unkontrollierte Studie oder retrospektive Evaluation, III-3: ausschließlich Einzelfallbereichte [22].
3Abkürzungen: CR – komplette Remission, n.a. – nicht angegeben, PR – partielle Remission

Die Beurteilung des Ansprechens erfolgt in Analogie zur Erstlinientherapie, siehe Anhang cGvHD Beurteilungsbogen. Medikamente, welche sich als unwirksam erwiesen haben, sollten entsprechend beendet werden, wobei im Regelfall nur ein Medikament gleichzeitig verändert werden sollte, um die Wirksamkeit der gesetzten Therapiemaßnahmen besser beurteilen zu können.

6.3Spezifische Therapie der betroffenen Organsysteme

6.3.1Oral

  • zunächst Ausschluss von Infektionen, dann zunächst mit Budenosid-Mundspülllösung beginnen (wenn grossflächig, sonst Volon A Haftsalbe, wenn lokal, erst dann Tacrolimus-Salbe

  • Budesonid Nasenspray Spray,

  • Protopic® (FK506) Protopic 0,1% auf Mullkompresse. Details siehe 9.5.7

  • Triamcinolon (Volon A® Haftsalbe). Details siehe 9.5.7

  • Schwarzteemundspülung

  • Xerostomie: häufiges Trinken, zuckerfreie Bonbons, Kaugummi,

  • Budesonidmundspüllösung. Details siehe 9.5.7

  • Speichelersatz z.B. Xerotin® oder Dentoid xeros® Mundspülung (enthalten u.a. Carboxymethylcellulose)

  • Durch Speichelmangel vermehrte Anfälligkeit für Karies. Regelmäßige zahnärztliche Kontrollen empfohlen

  • Pyralvex ® (Rhabarberwurzel, Salizylsäure) bei Mucozelen

6.3.2Neuromuskulär

  • Polyneuropathie: Carbamazepin, Gabapentin, Pregabalin

  • Muskelkrämpfe: Versuch mit hochdosiertem Magnesium, Limptar® oder Pregabalin

  • Steroidmyopathie / Kontrakturen: intensive Physiotherapie

6.3.3Leber

  • UDCA (Ursofalk®) Dosis 3x250mg bei Cholestase

  • Budesonid (Budenofalk®,Entocort®) 3x3 mg. (bei Transaminasenerhöhung)

6.3.4Lunge

  • Azithromycin 250mg 0-1-0 Mo, Mi, Fr

  • Hochdosierte Steroidinhalation in Kombination mit Lang-Wirksamen beta2-Mimetikum

  • Einsatz von Montelukast

  • Substitution von Immunglobulinen bei IgG-Mangel (IgG < 4g/l oder IgG2-Mangel) und Infektionen

  • Konsequente immunsuppressive Therapie unter Kontrolle der Lungenfunktion (bevorzugte Medikamente: Steroide, CNI (Tacrolimus), ECP, mTOR-Inhibitoren, Imatinib)

  • Ggf. Lungentransplantationsambulanz wenn Lungentransplantation erwogen wird. Eine Lungentransplantation ist erst möglich, wenn 2 Jahre Rezidivfreiheit besteht.

  • Atemtherapie

  • Bei respiratorischer Insuffizienz: Heimsauerstoff

6.3.5Gastrointestinaltrakt

  • Budesonid (Budenofalk®,Entocort®) 3x3 mg

  • Ausschluss und Behandlung von Differentialdiagnosen (virale/bakterielle Gastroenteritis, exokrine Pankreasinsuffizienz)

6.3.6Auge

  • konservierungsmittelfreie und Phosphat-freie Augentropfen einsetzen, auf Grund erhöhten Infektionsrisikos bevorzugt als Einmalphiolen (EDO)

  • Cyclosporin-Augentropfen zur topischen Langzeittherapie

  • Cortison-haltige Augentropfen nur zur kurzzeitigen Therapie unter Kontrolle des Augenarztes

  • immer Mitbetreuung durch Augenarzt

6.3.7Genital

Frauen:

  • Pflege mit z.B. Deumavan® (wasserfreie Fette), Vagisan® (wässrige Creme, kann brennen)

  • ggf. oestrogenhaltige Lokaltherapie (Oekolp®)-Verordnung durch Gynäkologen

  • antientzündliche Therapie mit topischen Steroiden oder Calcineurininhibitoren

  • bei Stenosen: Vaginaldilatation, operative Synechienlösung.

Männer:

  • Pflege mit Dexpanthenolsalbe, Schwarzteeumschläge, top. Calcineurininhibitoren (Protopic® oder Elidel®; insbesondere bei Erosionen, topische Steroide nur kurzfristig einsetzen, optimal kombiniert mit top. Antimykotikum

  • Ggf. Zirkumzision bei Phimose

6.3.8Knochen

  • Patienten mit chronischer GvHD haben ein hohes Osteoporose-Risiko und ein erhöhtes Risiko für aseptische Knochennekrosen. Eine Substitution von 25OH-Vitamin D ist dringend erforderlich (bei zu geringer Calciumzufuhr in Kombination mit Calcium).

  • Eine jährliche Osteodensitometrie wird empfohlen, sofern nicht bereits eine antiresorptive Therapie (Bisphosphonat oder Denusomab) erfolgt.

6.4Physikalische Therapie

Folgende Begleitmaßnahmen sollten über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden, um das Allgemeinbefinden der Patienten zu verbessern:

  • Krankengymnastik zur Prophylaxe und Behandlung der Steroidmyopathie

  • Bindegewebstechniken (nach vorheriger Wärmeapplikation) und manuelle Therapie insbesondere bei fibrotischen Veränderungen

  • Lymphdrainage

  • Atemtherapie, reflektorische Atemgymnastik bei Lungenbeteiligung und Indurationen im Stammbereich

6.5Supportive Therapien

  • Inhalativa

  • Antiinfektiva (unter Immunsuppression immer PCP-Prophylaxe, weiterhin sollte zumindest eine Pneumokokken-wirksame Stand by Antibiose rezeptiert werden, eine HSV/VZV-Prophylaxe sollte in den ersten 2 Jahren nach Transplantation bzw. bei Anamnese erwogen werden. Unter Kombinationsimmunsuppression und Steroiden > 0,5mg/kg/Tag sollte auch eine Aspergillus-Wirksame prophylaktische Antimykose erwogen werden.)

  • Pflegeprodukte

  • Zusatzernährung

  • Psychologische Betreuung belasteter Patienten

6.6Response Assessment

Beurteilung des Ansprechens nach den im Anhang cGvHD Beurteilsbogen aufgeführten Kriterien.

7Rehabilitation

Neben einer begleitenden Physiotherapie kann eine stationäre oder ambulante Rehabilitation nach Kontrolle einer cGVHD sinnvoll sein, mit dem Ziel der Verbesserung des funktionellen Status sowie einer Verbesserung der allgemeinen Leistungsfähigkeit. Auf Grund des mit der cGVHD assoziierten Immundefekts sowie einer nicht selten komplexen Medikation ist eine Expertise der Rehabilitationseinrichtung inkl. Kooperation mit einem Transplantationszentrum bei der Betreuung von Patienten nach allogener Blutstammzelltransplantation dringend erforderlich.

8[Kapitel nicht relevant]

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  14. Wolff D, Bertz H, Greinix H et al.: Klinische Praxis der chronischen GVHD - ein Expertenkonsens aus Deutschland, Österreich und der Schweiz. Deutsches Ärzteblatt 108:732-740, 2011. DOI:10.3238/arztebl.2011.0732

  15. Hautmann AH, Wolff D, Hahn J, Edinger M et al.: Extracorporeal photopheresis in 62 patients with acute and chronic GVHD: Results of treatment with the COBE spectra system. Bone Marrow Transplant 48:439-445, 2013. DOI:10.1038/bmt.2012.156

  16. Mielke S, Lutz M, Schmidhuber J et al.: Salvage therapy with everolimus reduces the severity of treatment-refractory chronic GVHD without impairing disease control: A dual center retrospective analysis. Bone Marrow Transplant 49:1412-1418, 2014. DOI:10.1038/bmt.2014.170

  17. Lopez F, Parker P, Nademanee A et al.: Efficacy of mycophenolate mofetil in the treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 11:307-313, 2005. PMID:15812396

  18. Tzakis AG, Abu-Elmagd K, Fung JJ et al.: Fk506 rescue in chronic graft-versus-host disease after bone marrow transplantation. Transplant Proc 23:3225-3227, 1991. PMID:1721416

  19. Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds C et al.: Treatment of chronic graft-versus-host disease with anti-cd20 chimeric monoclonal antibody. Biol Blood Marrow Transplant 2003;9:505-511, 2003. PMID:12931119

  20. Vogelsang GB, Farmer ER, Hess AD et al.: Thalidomide for the treatment of chronic graft-versus-host disease. N Engl J Med 326:1055-1058, 1992. PMID:1549151

  21. Koreth J, Matsuoka K, Kim HT et al.: Interleukin-2 and regulatory t cells in graft-versus-host disease. N Engl J Med 365:2055-2066, 2011. DOI:10.1056/NEJMoa1108188

  22. Wolff D, Schleuning M, von Harsdorf S et al.: Consensus conference on clinical practice in chronic gvhd: Second line treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 17:1-17, 2011. DOI:10.1016/j.bbmt.2010.05.011

10[Kapitel nicht relevant]

11Beurteilungsbogen

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Experten

Prof. Dr. med. Peter Dreger
Universitätsklinikum Heidelberg
Medizinische Klinik und Poliklinik V
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Prof. Dr. med. Jürgen Finke
Universitätsklinikum Freiburg
Medizinische Klinik I
Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Prof. Dr. med. Hildegard Greinix
Medizinische Universität Graz
Klinische Abteilung für Hämatologie
Auenbruggerplatz 38D
A-8036 Graz
Prof. Dr. med. Ernst Holler
Klinikum der Universität Regensburg
Hämatologie und Onkologie
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93042 Regensburg
Prof. Dr. med. Thomas Luft
Universitätsklinikum Heidelberg
Medizinische Klinik und Poliklinik V
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Prof. Dr. med. Stephan Mielke
Karolinska Institutet and University Hospital
Scientific Director of the Cancer Center
Head of CAST
171 77 Stockholm
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Christoph Scheid
Universitätsklinikum Köln
Klinik I für Innere Medizin
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Prof. Dr. med. Daniel Wolff
Universitätsklinikum Regensburg
Klinik für Innere Medizin III
Franz-Josef-Strauß-Allee 11
93053 Regensburg
Univ.-Prof. Dr. Robert Zeiser
Universitätsklinikum Freiburg
Klinik für Innere Medizin 1
Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen

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