Myeloische Neoplasien mit Eosinophilie (früher: Eosinophilie - assoziierte Myeloproliferative Erkrankungen (MPN-Eo))Eosinophilie: Primäre klonale Eosinophile und Differentialdiagnosen
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1Zusammenfassung
Bei Vorliegen einer signifikanten und persistierenden Eosinophilie im peripheren Blut, eines hyperzellulären Knochenmarks und einer Splenomegalie wird bis zum Nachweis einer morphologisch bzw. molekulargenetisch klar definierten Entität zunächst der Überbegriff „myeloische Neoplasie mit Eosinophilie“ verwendet. Die WHO definiert zwei distinkte Entitäten . Die „myeloische/lymphatische Neoplasie mit Eosinophilie und Rearrangierung von PDGFRA, PDGFRB und FGFR1 oder mit PCM1-JAK2 Fusionsgen“ (MLN-Eo, keine offizielle Abkürzung der WHO-Klassifikation), wird diagnostiziert, wenn direkt durch PCR-/FISH-Analyse oder durch konventionelle Zytogenetik mit nachfolgender PCR-/FISH-Analyse eine Rearrangierung bzw. ein Fusionsgen unter Beteiligung der Tyrosinkinasen (TK) PDGFRA (z.B. FIP1L1-PDGFRA), PDGFRB (z.B. ETV6-PDGFRB), FGFR1 (z.B. ZMYM2-FGFR1) oder ein PCM1-JAK2 Fusionsgen nachgewiesen werden kann. Bei einigen dieser TK-Fusionsgene kann die Eosinophilie von einer signifikanten Monozytose begleitet sein, bei einigen kann sie aber auch fehlen, z.B. BCR-FGFR1, verschiedene PDGFRB-Fusionsgene. Von der WHO-Klassifikation bisher nicht berücksichtigt, gibt es weitere mit einer Eosinophilie assoziierte TK-Fusionsgene, z.B. ETV6-ABL1 oder ETV6-FLT3. Mehrere dieser TK-Fusionsgene sind zytogenetisch kryptisch, z.B. FIP1L1-PDGFRA, ETV6-ABL1, ZMYM2-FLT3, und benötigen für die Detektierung spezifische FISH-Sonden, spezifische PCR-Primer oder, zur Erstidentifizierung, eine RNA-Sequenzierung.
Eine Eosinophilie im peripheren Blut ist definiert als eine Vermehrung der Eosinophilien ≥0,5 x 109/l, eine Hypereosinophilie liegt vor bei Werten ≥1,5 x 109/l. Die primär wichtigste diagnostische Aufgabe ist die sichere Trennung zwischen klonaler/neoplasischer und reaktiver Eosinophile, letztere umfasst über 90% der Fälle. Für beide Diagnosen gibt es jeweils eine Reihe unterschiedlicher Ursachen. Da das durch die Folgen der (Hyper)Eosinophile geprägte klinische Erscheinungsbild unspezifisch und damit nicht diagnostisch wegweisend ist, kann die exakte Zuordnung nur durch den Nachweis oder Ausschluss von klonalen genetischen Aberrationen erfolgen. Die exakte Diagnosestelllung zu einem möglichst frühen Zeitpunkt beeinfluß die Prognose oft ganz entscheidend.
Des Weiteren definiert die WHO die chronische Eosinophilenleukämie (CEL) ´not otherwise specified´ (CEL, NOS), die diagnostiziert wird, wenn durch Zytogenetik (z.B. Deletion, Trisomie, Monosomie, komplexer Karyotyp) oder Molekulargenetik (z.B. Mutation durch Allel-spezifische PCR oder NGS) ein klonaler Marker oder eine Vermehrung von Blasten nachweisbar sind. Danneben gibt es Punktmutationen, die anderen Krankheitsbildern (z.B. Hinsichtlich der KITneoplastischen Ursache D816V bei systemischer Mastozytose, definieren sowohl die aktuelle WHO Klassifikation JAK2[1] V617F bei klassischen MPN, , als auch die International Consensus Classification (ICC) JAK2 [2]ex13InDel bei PV/CEL-Überlappungssyndrom) oder aber keinem eindeutigen morphologischen Phänotyp ( zwei distinkte Entitäten von primären Eosinophilie-assoziierten myeloischen Neoplasien: „STAT5BMyeloische/lymphatischen Neoplasie mit Eosinophilie (MLN-eo) und Tyrosinkinase-Fusionsgenen (MLN-TK) N642H, “, bei welchen im Gegensatz zu vorherigen Klassifikationen neben Fusionsgenen unter Beteiligung von ASXL1PDGFRA , (z.B. EZH2FIP1L1, ::SETBP1PDGFRA oder CBL) zugeordnet werden können. Auch myelodysplastische Syndrome (MDS), myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasien (MDS/MPN) und akute myeloische Leukämien (AML) können mit und ohne Nachweis eines spezifischen molekularen Markers mit einer Eosinophilie assoziiert sein.), PDGFRB (z.B. ETV6::PDGFRB), FGFR1 (z.B. ZMYM2::FGFR1) und dem PCM1::JAK2 Fusionsgen auch das ETV6::ABL1 Fusionsgen und weitere Tyrosinkinase-Fusionsgene unter Beteiligung von JAK2 (z.B. ETV6::JAK2 und BCR::JAK2) oder FLT3 berücksichtigt werden.
Das hypereosinophile Syndrom (HES) ist durch eine persistierende Eosinophilie ≥1,5 x 109/l, Organinfiltration und dadurch herbeigeführten Organschaden gekennzeichnet. Klinisch ist das HES den Eosinophilie-assoziierten Autoimmunerkrankungen mehr verwandt als den myeloischen Neoplasien – allerdings kann ein HES, das heißt eine durch Eosinophile verursachte Multisystembeteiligung bei jeder myeloischen Neoplasie (u.a. CEL, MLN-Eo) mit Eosinophilie auftreten.
Bei den MLN-TK gibt es ein stark unterschiedliches Risiko für primäre und sekundäre Blastenphasen, die mit myeloischem, lymphatischem oder gemischtem Phänotyp im Knochenmark und/oder (multifokal) extramedullär (extramedullary disease, EMD) auftreten können [3]. MLN-TK mit PDGFRA/-B Fusionsgenen haben unter Therapie mit Imatinib (100 mg/Tag) eine exzellente Langzeitprognose, inzwischen gibt es sogar positive Daten zum Therapie-freien Überleben nach Absetzen in einer sehr häufig eintretenden und anhaltenden kompletten zytogenetischen (PDGFRB) oder molekularen (PDGFRA) Remission.
Prognose und Therapie von myeloischen Neoplasien mit Eosinophilie sind abhängig von der zugrundeliegenden genetischen Aberration und der Erkrankungsphase. FIP1L1-PDGFRA und PDGFRB-Fusionsgene sind unter Therapie mit Imatinib mit einem sehr guten und dauerhaften Ansprechen (komplette hämatologische Remissionen, komplette zytogenetische (bei PDGFRB-Fusionsgenen) und molekulare Remissionen (PCR-Negativität)) und einer exzellenten Langzeitprognose assoziiert. Zwischenzeitlich gibt es Berichte über anhaltende Therapie-freie Remissionen nach Absetzen von ImatinibMLN-eo. mit FGFR1-Fusionsgene sind durch einen aggressiven Verlauf mit primärer oder raschem Übergang in sekundäre Blastenphase bei >50-70% der Patienten gekennzeichnet. Die bisher zur Verfügung stehenden Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) zeigen keine oder nur eine zeitlich begrenzte Wirkung. Mit dem gegenwärtig in einer klinischen Studie geprüften Pemigatinib steht mitunter bald ein effektiver TKI zur Verfügung. Patienten mit JAK2-, ABL1-JAK2 oder , FLT3-Fusiongenen können mit verschiedenen TKI wie JAK- (z.B. Ruxolitinib), ABL1- (z.B. , ImatinibETV6::ABL1, Fusionsgenen haben eine deutlich höhere Inzidenz primärer und sekundärer Blastenphasen. Verfügbarkeit und Wirksamkeit spezifischer TKI (z.B. der off-label Einsatz von Pemigatinib oder Ponatinib bei NilotinibFGFR1, oder Ruxolitinib bei DasatinibJAK2) oder FLT3-Inhibitoren (z.B. Sunitinib, Sorafenib) behandelt werden. Für Patienten mit einer Eosinohilie im Rahmen einer -Fusionsgenen) sind heterogen, die Prognose ist dadurch erheblich eingeschränkt. Die Eignung einer allogenen Stammzelltransplantation (alloSZT) sollte unabhängig vom Fusionsgen bei allen Patienten mit Blastenphase und bei MLN-eo mit KITFGFR1 D816V positiven systemischen Mastozytose (SM) oder Nachweis einer , JAK2 V617F-Mutation stehen Therapien mit KIT- (z.B. Midostaurin) oder JAK-Inhibitoren (z.B. Ruxolitinib) zur Verfügung. Aufgrund der überwiegend schlechten Prognose muss mit Ausnahme der , PDGFRAFLT3/- oder BETV6::ABL1-Fusionsgene bei allen Entitäten die Möglichkeit der allogenen Stammzelltransplantion (SZT) geprüft werden. auch in chronischer Phase überlegt werden.
Des Weiteren definieren WHO und ICC die chronische Eosinophilenleukämie (CEL) ´not otherwise specified´ (CEL, NOS), die durch eine persistierende Hypereosinophilie, eine Vermehrung von Blasten und/oder den Nachweis von klonalen zytogenetischen Aberrationen und/oder somatischen Mutationen charakterisiert ist. Es finden sich häufig Punktmutationen, die nicht von phänotypischer, aber prognostischer Relevanz sind, z.B. ASXL1, RUNX1, EZH2, SETBP1 oder CBL u.a.m. Für die CEL, NOS gibt es in Ermangelung zugrundeliegender rekurrenter genetischer Aberrationen keine spezifischen TKI, hier kommen primär Hydroxyurea oder pegyliertes IFN zum Einsatz. Ein Therapieversuch mit Imatinib kann bei eindeutiger Morphologie einer myeloischen Neoplasie aufgrund möglicherweise zugrundeliegender zytogenetisch kryptischer Fusionsgene überlegt werden. Aufgrund der schlechten Prognose sollte Eignung und Durchführbarkeit einer alloSZT geprüft werden.
Eine Eosinophilie kann sich aber auch in Assoziation mit Punkt- und Längenmutationen finden, die eigentlich anderen distinkten Entitäten zugeordnet werden, z.B. KIT D816V bei systemischer Mastozytose (SM), JAK2 V617F bei klassischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN), JAK2 ex13InDel bei einem Mischbild aus Polycythaemia und chronischer Eosinophilenleukämie (PV/CEL-Überlappungssyndrom) und STAT5B N642H bei überwiegend myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasien (MDS/MPN). Auch die BCR::ABL1 positive chronische myeloische Leukämie (CML) oder akute myeloische Leukämien (AML) mit CBF-Fusionsgenen und myelodysplastische Neoplasien (MDS) oder MDS/MPN ohne Nachweis eines spezifischen molekularen Markers können mit einer Eosinophilie assoziiert sein. Bei mit einer Eosinophilie-assoziierten KIT D816V positiven systemischen Mastozytose (SM-CEL/SM-eo, dann meist fortgeschrittene SM, advanced SM, AdvSM) oder einer JAK2 V617F positiven MPN stehen KIT- (z.B. Midostaurin, Avapritinib) bzw. JAK-Inhibitoren (z.B. Ruxolitinib, Fedratinib) zur Verfügung. Die assoziierte Eosinophilie ist in der Regel mit einer schlechten Prognose verbunden, deshalb sollte auch hier an eine alloSZT gedacht werden.
Unter dem Krankheitsbegriff Hypereosinophiles Syndrom (HES) werden die unterschiedlichen Manifestationen des gesamten mit Eosinophilie verbundenen klinischen Symptomenkomplexes ohne ätiologische Zuordnung subsummiert. Der Begriff beschreibt somit in erster Linie ein klinisches Zustandsbild. Ein HES kann somit reaktive Ursachen haben oder auch bei jeder der oben angeführten Eosinophilie-assoziierten myeloischen Neoplasien auftreten. Das HES ist durch eine persistierende Eosinophilie ≥1,5 x 109/l und eine Beteiligung (Infiltration, Dysfunktion) von Haut und inneren Organen (z.B. Lunge, Darm, Herz, Nervensystem) gekennzeichnet. In Abgrenzung zu den nicht klonalen Formen des HES wird der Überbegriff eines (primären) neoplastischen HES (HES-N) verwendet, zu dem letztlich alle der o.a. Eosinophilie-assoziierten myeloischen Neoplasien bei gleichzeitigem Vorliegen eines HES zählen. Davon ist das nicht-klonale HES mit seinen Varianten idiopathisches (HES-I) und lymphozytisches HES (HES-L) abzugrenzen. Klinisch sind HES-I und HES-L den Eosinophilie-assoziierten Autoimmunerkrankungen, z.B. der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) mehr verwandt als den HES-N. Hier kommen deshalb primär immunmodulierende Therapieoptionen zum Einsatz.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Myeloische Neoplasien mit Eosinophilie sind eine klinisch, morphologisch, genetisch und prognostisch ausserordentlich heterogene Gruppe von klonalen Erkrankungen, die zunächst durch eine dauerhafte Vermehrung von klonalen eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut, ein hyperzelluläres Knochenmark und fallweise eine Splenomegalie gekennzeichnet sind [2,3]. Bei der Morphologie kommt der Beurteilung der qualitativen und quantitativen Veränderungen der nicht-Eosinophilen Reihen (Megakaryozyten, Monozyten, Mastzellen, Blasten) und der Knochenmarkfibrose, eine besondere Bedeutung zu. Durch die zur Verfügung stehenden molekulargenetischen Untersuchungsmethoden können zytogenetische Aberrationen (z.B. reziproke Translokation, Deletion, Inversion, Trisomie, komplexer Karyotyp), Rearrangierungen von Genen (FISH-Analyse), Fusionsgene (FISH-Analyse, RT-PCR) oder Mutationen (allelspezifische PCR, NGS) nachgewiesen werden. Die weitere Klassifikation wird dadurch erschwert, dass eine spezifische genetische Aberration bei Patienten unterschiedliche morphologische Phänotypen verursachen kann (z.B. Ausmaß der Eosinophilie und Leukozytose, Dysplasien, Knochenmarkfibrose, Vermehrung von Mastzellen), so dass je nach klinischem und morphologischem Bild meist zunächst die Diagnose einer myeloproliferativen Neoplasie (MPN), einer myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasie (MDS/MPN), und seltener eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloischen Leukämie (AML) mit assoziierter Eosinophilie gestellt wird. Andererseits können aber unterschiedliche genetische Aberrationen identische Phänotypen verursachen. Je nach zugrundeliegender genetischer Aberration besteht im Verlauf der Erkrankung ein unterschiedlich hohes Risiko für eine Progression in eine myeloische oder lymphatische Blastenphase mit entsprechend ungünstiger Prognose.
Wenn die Ursache einer dauerhaften Eosinophilie nicht unmittelbar in Sinne der reaktiven vs. klonalen Eosinophilie geklärt werden kann und gleichzeitig eine Organdysfunktion durch Infiltration von einem oder mehreren Organsystemen nachweisbar ist, wird in der Regel ein hypereosinophiles Syndrom (HES) diagnostiziert. Ursachen, Diagnostik und Therapie der reaktiven Eosinophilie und des HES sind nicht Bestandteil dieses Beitrages, werden aber bei differentialdiagnostischer und therapeutischer Relevanz diskutiert.
2.1.1Allgemeine Gesichtspunkte
Eosinophilie-assoziierte myeloische Neoplasien (u.a. MLN-TK, CEL, SM-CEL/SM-eo, MPN-eo) sind eine klinisch, morphologisch, genetisch und prognostisch heterogene Gruppe hämatologischer Neoplasien, die zunächst durch eine dauerhafte Vermehrung von eosinophilen Granulozyten im peripheren Blut, ein hyperzelluläres Knochenmark und in der Regel durch eine Splenomegalie gekennzeichnet sind [4, 5]. Bei der Mikroskopie kommt neben der Eosinophilenmorphologie (Kernatypien, inhomogene Granulierung, Vakuolen etc.) der Beurteilung der qualitativen (z.B. Dysplasien) und quantitativen (Zellularität) Veränderungen der Nicht-Eosinophilen Reihen (z.B. Megakaryozyten, Monozyten, Mastzellen, Blasten) und der Knochenmarkfibrose eine besondere Bedeutung zu.
2.1.2Stellenwert genetischer Untersuchungen
Durch die zur Verfügung stehenden molekulargenetischen Untersuchungsmethoden können zytogenetische Aberrationen (z.B. reziproke Translokation, Deletion, Inversion, Insertion, Trisomie, komplexer Karyotyp), Gen-Rearrangierungen (FISH-Analyse), bekannte (FISH-Analyse, RT-PCR) und kryptische Fusionsgene (zielgerichtete RNA-Sequenzierung, Whole Exome Sequencing (WES), Whole Genome Sequencing (WGS)) oder somatische Mutationen (allelspezifische PCR, WES, WGS) nachgewiesen werden.
2.1.3Heterogenität des Phänotyps
Der klinische Phänotyp der MLN-TK wird durch die beteiligte TK, das Partnergen und mitunter zusätzlich nachweisbaren zytogenetischen Aberrationen und somatischen Mutationen geprägt. Die genaue Klassifizierung wird dadurch erschwert, dass eine spezifische genetische Aberration durch große qualitative und quantitative Unterschiede hinsichtlich der Eosinophilen, Monozyten, Mastzellen, Blasten, Knochenmarkfibrose u.a.m., sehr heterogene klinische und morphologische Phänotypen verursachen kann, so dass zunächst nahezu jeder Subtyp einer myeloischen Neoplasie diagnostiziert werden kann, z.B. MPN, MDS/MPN, myelodysplastische Neoplasie (MDS) oder akute myeloische, seltener lymphatische Leukämie (AML, ALL). Bei den MLN-TK gibt es ein stark unterschiedliches Risiko für primäre und sekundäre Blastenphasen, die mit myeloischem, lymphatischem oder gemischtem Phänotyp im Knochenmark und/oder (multifokal) extramedullär (extramedullary disease, EMD) auftreten können. Unter Umständen besteht KEINE! Eosinphilie, die Erkrankung ist aber durch eine Rearrangierung oder ein Fusionsgen eindeutig diagnostizierbar [3]. Andererseits können auch unterschiedliche genetische Aberrationen nahezu identische Phänotypen verursachen.
Eine Eosinophilie findet sich auch in Assoziation mit Punkt- und Längenmutationen, die anderen Krankheitsbildern (z.B. KIT D816V SM, JAK2 V617F bei MPN, JAK2 ex13InDel bei PV/CEL-Überlappungssyndrom, STAT5B N642H bei MDS/MPN oder aber keinem eindeutigen morphologischen Phänotyp (ASXL1, EZH2, SETBP1 oder CBL u.a.m.) zugeordnet werden können. Auch CML, MDS, MDS/MPN und AML können mit und ohne Nachweis eines spezifischen molekularen Markers mit einer Eosinophilie assoziiert sein.
2.1.4Klinischer Verlauf
Das Stadium (chronische Phase (CP) vs. primäre/sekundäre Blastenphase), die am Fusionsgen beteiligte TK, die Verfügbarkeit von bzw. das Ansprechen auf TKI und die Eignung für eine allogene SZT bestimmen die Prognose.
2.2Epidemiologie
Im Rahmen der Abklärung einer signifikanten und persistierenden Eosinophilie kann in etwa 5-20% der Patienten eine Klonalität im Sinne von Fusionsgenen, Mutationen oder zytogenetischen Aberrationen nachgewiesen werden Im Rahmen der Abklärung einer signifikanten und persistierenden Eosinophilie kann in etwa 5-10% der Pat. genetisch eine Klonalität nachgewiesen werden [6, 7]. Aus bislang völlig unbekannten Gründen erkranken im Gegensatz zu den reaktiven Eosinophilien, bei denen Männer und Frauen etwa gleich häufig betroffen sind, bei den MLN-Eo ganz überwiegend Männer. Besonderheiten werden bei den einzelnen Entitäten diskutiert. . Aus unbekannten Gründen erkranken mehr Männer als Frauen (bei FIP1L1::PDGFRA >95%!), im Gegensatz zu reaktiven Eosinophilien, bei denen Männer und Frauen etwa gleich häufig betroffen sind.
2.3Pathogenese
Bei der großen Mehrzahl der Patienten mit Eosinophilie handelt es sich um eine reaktive, nicht-klonale Eosinophilie, z.B. bei Allergien, Autoimmunerkrankungen oder Neoplasien, z.B. bei Lymphom, Karzinom, Sarkom oder Melanom. Nur bei maximal 10-20% der Patienten findet sich eine für eine klonale (primäre) Eosinophilie ursächliche genetische Aberration, die dann nahezu immer im Knochenmark und im peripheren Blut die morphologischen Kriterien einer myeloischen Neoplasie erfüllt. Für die klonale Eosinophilie sind vor allem Fusionsgene unter Beteiligung von Tyrosinkinasen und Mutationen pathogenetisch bedeutsam. Für die Prognose sind die Verfügbarkeit von potentiell wirksamen TKI, die für die verschiedenen Aberrationen unterschiedliche Latenzzeit bis zur Progression in eine Blastenphase (sekundäre akute myeloische/lymphatische Leukämie) und das Vorliegen einer Eosinophilie-bedingten Organinfiltration/-dysfunktion von entscheidender Bedeutung. Wichtig ist, dass in beiden pathogenetischen Gruppen (klonale Eosinophilen-Erkankungen und Erkrankungen mit reaktiver HE) ein HES auftreten kann.
In der primären Abklärung einer Eosinophilie finden sich bei >90% der Patienten reaktive Ursachen, z.B. bei Allergien, Infektionen, Autoimmunerkrankungen, Neoplasien, z.B. Lymphom oder solider Tumor oder medikamentös bedingt. Nur bei maximal 5-10% der Fälle findet sich eine ursächliche genetische Aberration, z.B. TK-Fusionsgen (PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2, ABL1, FLT3), phänotypisch (KIT, JAK2, STAT5B) oder prognostisch (ASXL1, EZH2, SETBP1 oder CBL u.a.m.) relevante somatische Mutation und/oder prognostisch relevante zytogenetische Aberrationen (Deletion, Inversion, Monosomie, komplexer Karyotyp), die dann im Knochenmark und im peripheren Blut nahezu immer die morphologischen Kriterien einer myeloischen Neoplasie erfüllen, mit dem Risiko von Auftreten/Progression von unterschiedlichen Phänotypen von Blastenphasen (s.o.).
2.4Risikofaktoren
Es gibt keine Erkenntnisse zu Risikofaktoren, allerdings ist das männliche Geschlecht bei HES-N häufiger betroffen bei klonalen Eosinophilien.
3Vorbeugung und Früherkennung
Es gibt keine Erkenntnisse zur Vorbeugung und Früherkennung. Allerdings sollte auch eine nur gering ausgeprägte persistierende unklare Eosinophilenvermehrung, vor allem im Zusammenhang mit Splenomegalie, Leukozytose oder einem thromboembolischen Ereignis (wie bei HES) immer abgeklärt werden. Eine Klonalität als Urache ist immer auszuschließen.
Es gibt keine Erkenntnisse zur Vorbeugung und Früherkennung. Vor allem im Zusammenhang mit einer potentiellen Organbeteiligung bei HES (z.B. Haut, Lunge, Darm Herz, Milz, thromboembolische Ereignisse) sollte jede persistierende, unklare Vermehrung von Eosinophilen abgeklärt werden
4Klinisches Bild
Patienten mit klonaler Eosinophilie können beschwerdefrei sein. Bei symptomatischer Erkrankung ist das klinische und hämatologische Bild sehr variabel und durch unspezifische Allgemeinsymptome wie Fatigue, Nachtschweiß, Gewichtsverlust und Splenomegalie geprägt. Eosinophilie-bedingte Organmanifestationen sind mit einer Inzidenz von ca. 10% im Gegensatz zu reaktiven Eosinophilien sehr selten. Die mit bedeutsamste Komplikation des HES (aber auch CEL, MLN-Eo) sind Thromboembolien (arteriell, kardial, venös), die in diesem Zusammenhang klinisch häufig zu wenig Beachtung finden oder übersehen werden.
Tabelle 1 zeigt einen Überblick über die Assoziation von klonaler und reaktiver Eosinophilie mit klinischen Symptomen und Organbeteiligung. Der Einzelbefall bestimmter Organe, v.a. Lunge, Darm, Haut, ist praktisch nie mit einer klonalen Eosinophilie assoziiert. Die pulmonale Beteiligung ist vielseitig und sollte aus diagnostischer (DD. eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, EGPA) und therapeutischer Sicht (Kortikosteroide) detailliert betrachtet werden, z.B. Asthma bronchiale, Lungeninfiltrate, Pleuraerguss, Lungenfibrose, positive BAL, positive Histologie. Je mehr Organe involviert sind, desto wahrscheinlicher ist eine reaktive Eosinophilie.
2 Eine alleinige Splenomegalie ist typisch für eine klonale Eosinophilie und kommt bei den reaktiven Eosinophilie praktisch nicht vor.
3 Zeichen für eine kardiale Beteiligung sind Endo-/Myokarditis/-fibrose, Thromben, eingeschränkte EF, und/oder ein erhöhtes TnI/BNP
4 Eine eosinophile Kolitis ist die häufigste Fehldiagnose einer Darminfiltration bei der systemischen Mastozytose (SM), da Mastzellen in der konventionellen Färbung nicht sichtbar sind.
5 Eine Lymphadenopathie ist dringend abklärungsbedürftig, histologisch sollte insbesondere ein Lymphom (Eosionphilie klonal oder reaktiv!) oder eine systemische Mastozytose (v.a. retroperitoneale Lymphknoten) abgeklärt werden.
6 Das gute Ansprechen auf Kortikosteroide ist in der klinischen Praxis eines der wichtigsten klnischen und diagnostischen Kriterien für die Differentialdiagnose reaktive vs. klonale Esoinophilie.
4.1Klinischer Symptomenkomplex
Klinisch zeigen Pat. mit Eosinophile unspezifische Allgemeinsymptome, z.B. Fatigue, seltener Nachtschweiß oder Gewichtsverlust. Die Möglichkeiten der Organbeteiligung sind ausgedehnt und komplex. Am häufigsten wird eine isolierte Splenomegalie gefunden. Mit Ausnahme der Splenomegalie ist der Befall einzelner oder gleichzeitig mehrerer Organe (Nasennebenhöhlen, Lunge, GI-Trakt, Herz) eher untypisch für eine klonale Eosinophilie. Je mehr Organe involviert sind, desto wahrscheinlicher ist eine reaktive Eosinophilie. Hinsichtlich des Einzelbefalls von Organen ist eine isolierte Splenomegalie typisch für eine klonale Eosinophilie, während der (einzelne) Befall anderer Organe, v.a. Lunge, Darm, Haut, praktisch nie mit einer klonalen Eosinophilie assoziiert ist. Die pulmonale Beteiligung ist vielseitig und sollte aus diagnostischer (DD. eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis, EGPA) und therapeutischer Sicht (Kortikosteroide) detailliert betrachtet werden (z.B. Asthma bronchiale, Lungeninfiltrate, Pleuraerguss, Lungenfibrose, positive BAL, positive Histologie). Eine Beteiligung von Haut, Gastrointestinaltrakt, Nasennebenhöhlen (z.B. Polypen) und Lunge (v.a. Asthma bronchiale) sprechen für eine reaktive Genese.
Von prognostischer Bedeutung ist insbesondere eine kardiale Beteiligung. Eine (ggf. asymptomatische) Herzbeteiligung sollte immer durch Echokardiographie/MRT ausgeschlossen werden. Zeichen für eine kardiale Beteiligung sind Endo-/Myokarditis/-fibrose, Thromben, eingeschränkte EF, und/oder ein erhöhtes TnI/ProBNP. Eine eosinophile Kolitis ist die häufigste Fehldiagnose einer Darminfiltration bei der systemischen Mastozytose (SM), da Mastzellen in der konventionellen Färbung nicht sichtbar sind. Eine Lymphadenopathie ist dringend abklärungsbedürftig. Histologisch sollte insbesondere ein Lymphom oder Myelosarkom (EMD bei MLN-TK), oder eine SM (v.a. retroperitoneale Lymphknoten) ausgeschlossen werden.
4.2Besonderheiten bei klonaler Eosinophilie
Pat. mit klonaler Eosinophilie können beschwerdefrei sein. Bei symptomatischer Erkrankung ist das klinische und hämatologische Bild sehr variabel. Gemeinsames Merkmal der meisten MLN-TK ist eine chronische myeloische Neoplasie im Knochenmark mit Manifestation in primärer oder sekundärer Blastenphase. Etwa 70% der Blastenphasen bei MLN-TK sind sekundär [3], wobei Blastenphasen deutlich seltener bei MLN-TK mit PDGFRA/PDGFRB Fusionsgenen vorzufinden sind. Die Blastenphase kann myeloisch oder lymphatisch differenziert sein und sich gleichermaßen primär im Knochenmark manifestieren oder extramedullär (EMD). Am häufigsten manifestiert sich die EMD in Lymphknoten und Knochen, wobei prinzipiell jede Lokalisation möglich ist. Die EMD wird initial häufig als Myelosarkom oder T-Zell Lymphom diagnostiziert, während im Knochenmark die Differenzierung zwischen de novo myeloische/lymphatischer oder biphänotypischer akuter Leukämie und myeloischer oder lymphatischer Blastenphase schwierig sein kann. Bei einem Teil der Pat. wird erst bei fehlendem Ansprechen auf eine Primärtherapie (z.B. Lymphomtherapie) und persistierender Eosinophilie das zugrundeliegende Fusionsgen nach erneuter Aufarbeitung des Falls und genetischer Analyse identifiziert [9]. Komplizierend kommt hinzu, dass eine signifikante Eosinophilie bei ca. einem Viertel der Pat. mit MLN-TK fehlt [3].
Während FIP1L1::PDGFRA und ETV6::ABL1 Fusionsgene nahezu immer eine Eosinophilie (>1500/µl) aufweisen, kann sie bei PDGFRB und anderen Tyrosinkinasefusiongenen komplett fehlen oder nur diskret erhöht sein [3]. Bei ca. einem Drittel der Pat. mit MLN-TK findet sich eine signifikante Monozytose (>1000/µl), die in der Regel aber weniger als 10% der Leukozyten ausmacht und häufig mit einer Eosinophilie einhergeht.
5Diagnostik, Klassifikation und Prognose
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik bei Eosinophilie finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.1Diagnostik
Pathologische Befunde in Labor und Bildgebung finden sich in Diagnostische und relevante differentialdiagnostische Befunde in Labor und Bildgebung finden sich in Tabelle 21.
1 Die genetischen Untersuchungen werden in der Regel sequentiell durchgeführt.
2 Die FACS-Analyse erbringt nur selten diagnoserelevante Ergebnisse. Die PCR-Analyse ist sehr sensitiv und liefert häufig falsch-positive Ergebnisse, z.B. bei Infektionen oder auch klonaler Eosinophilie. Die PCR-Analyse auf ein T-Zell Rezeptorrearrangement ist sehr sensitiv und liefert häufig falsch-positive Ergebnisse, z.B. bei Infektionen oder auch klonaler Eosinophilie.
5.2Klassifikation
Generell erlauben die klinischen, hämatologischen, laborchemischen und morphologischen Parameter in der Regel keine Rückschlüsse auf die zugrundeliegende molekulare Aberration.
Aus morphologischer und genetischer Sicht unterscheidet die WHO zwei Entitäten Aus morphologischer und genetischer Sicht unterscheidet die aktuelle WHO und die ICC zwei Entitäten von primären Neoplasien mit Eosinophilie (Tabelle 2) [1, 2]: .
„Myeloische/lymphatische Neoplasie mit Eosinophilie und Rearrangierung von Die „Myeloischen/lymphatischen Neoplasien mit Eosinophilie und Tyrosinkinase-Fusionsgenen (MLN-TK)“:PDGFRA
, Im Gegensatz zur vorherigen Klassifikationen werden neben Rearrangierungen von PDGFRBPDGFRA , (z.B. FGFR1FIP1L1 oder mit ::PCM1-JAK2PDGFRA Fusionsgen“), wenn ein Fusionsgen unter Beteiligung von PDGFRAPDGFRB (z.B. FIP1L1-PDGFRAETV6), ::PDGFRB (z.B. ), ETV6-PDGFRBFGFR1 ), (z.B. ZMYM2::FGFR1 () und dem PCM1::JAK2 Fusionsgen auch ZMYM2-FGFR1ETV6::ABL1) oder ein und weitere seltenere Tyrosinkinase-Fusionsgene unter Beteiligung von PCM1-JAK2JAK2 Fusionsgen durch zytogenetische und/oder molekulargenetische (FISH, PCR) Analysen nachgewiesen werden kann. Wie aus dem Namen hervorgeht, können sich die Patienten in chronischer Phase, seltener aber auch in einer myeloischen (akute myeloische Leukämie, Myelosarkom) oder lymphatischen (T- oder B-Zell Lymphom, akute lymphatische Leukämie) Blastenphase präsentieren. Das Risiko der primären oder sekundären Blastenphase ist von der genetischen Aberration abhängig. Diese Erkrankungsgruppe wird im Weiteren als MLN-Eo bezeichnet, wobei es sich hierbei nicht um eine durch die WHO eingeführte Abkürzung handelt. (z.B. ETV6::JAK2 und BCR::JAK2) oder FLT3 berücksichtigt. Wie aus dem Namen hervorgeht, können sich die Pat. in chronischer Phase (dann in der Regel MPN oder MDS/MPN), seltener aber auch in einer myeloischen oder lymphatischen Blastenphase präsentieren. Diese kann sich im Knochenmark manifestieren (akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie) oder als EMD (Myelsarkom, T- oder B-Zell Lymphom). Das Risiko der primären oder sekundären Blastenphase ist von der genetischen Aberration abhängig.
Bemerkung: Bei etwa 5-15% der Patienten mit nicht-reaktiver Eosinophilie kann ein entsprechendes Fusionsgen aus dieser Gruppe detektiert werden. Diese Patienten präsentieren sich mit einer MPN in chronischer Phase oder Blastenphase mit myeloischer oder lymphatischer Differenzierung. Mehr als 70 verschiedene Tyrosinkinasefusionsgene mit rekurrenter Beteiligung von mindestens sechs Tyrosinkinasen (Bemerkung: Mehr als 70 verschiedene TK-Fusionsgene mit rekurrenter Beteiligung von mindestens sechs Tyrosinkinasen (PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2, ABL1, FLT3) wurden bisher bei den klinisch und morphologisch unterschiedlichsten Neoplasien mit und ohne Eosinophilie identifiziert. Das klinische und morphologische Erscheinungsbild ist heterogen und durch die konstitutiv aktivierte TK, aber auch durch das an der Rearrangierung beteiligte Partnergen mit beeinflusst. Bei einigen dieser Fusionsgene kann eine Eosinophilie fehlen. ) sind bisher identifiziert worden. Das klinische und morphologische Erscheinungsbild ist heterogen und sowohl durch die konstitutiv aktivierte TK als auch durch das an der Rearrangierung beteiligte Partnergen mit beeinflusst. Bei einigen dieser Fusionsgene kann eine Eosinophilie fehlen. in der diagnostichen Abklärung einer Eosinophilie kann ein Fusionsgen aus dieser Gruppe bei weniger als 10% der Patienten detektiert werden.Die chronische Eosinophilenleukämie, (WHO: CEL; ICC: ´not otherwise specified´, CEL NOS):
Die Diagnose basiert auf einer Hypereosinophilie ≥1,5x109Chronische Eosinophilenleukämie, ´not otherwise specified´ (CEL, NOS). Formal basiert diese Diagnose auf dem Nachweis einer Vermehrung von Blasten im peripheren Blut/Knochenmark und/oder einer zytogenetischen oder molekularen Aberration. Vermehrte Blasten und zytogenetische Aberrationen finden sich bei jeweils weniger als 1-2% der Patienten. /l (≥10% der Leukozyten), einer pathologischen Knochenmarkmorphologie (dysplastische Megakaryopoese mit oder ohne Dysplasien in den anderen Zellreihen, Nachweis einer Fibrose oder eine Vermehrung von Blasten ≥ 5% und/oder ≥2% Blasten im peripheren Blut) und dem Nachweis einer klonalen zytogenetischen Aberration und/oder somatischen Mutation.
Bemerkung: Bei Patienten mit nicht-reaktiver Eosinophilie finden sich zunehmend, v.a. durch NGS-Analysen identifizierte somatische Mutationen, z.B. in Bemerkung: Bei Pat. mit dem morphologischen Bild einer CEL finden sich durch NGS-Analysen identifizierte somatische Mutationen, die mit bestimmten Phänotypen assoziiert sind (JAK2 V617F – MPN, KIT D816V – SM, STAT5B, N642H – MDS/MPN) oder Prognose-relevant sind (ASXL1, TET2SRSF2, SF3B1, RUNX1, EZH2TET2, SETBP1EZH2 oder CBL u.a.m., die bei entsprechendem klinischem Hintergrund die Diagnose einer CEL, NOS erlauben u.a.m.). [11, 12].. Zudem finden sich zytogenetische Aberrationen. Die „echte“ CEL/CEL-NOS (kein Fusionsgen, keine Phänotyp-Mutation) ist sehr selten.
In Tabelle 3 findet sich eine Zusammenfassung der WHO-Klassifikation.
5.2.1MLN-EoMLN-TK und verwandte Entitäten - Klassifikation
MLN-EoAus der Gruppe der MLN-TK mit Rearrangierung von PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2 oder mit undPCM1-JAK2 Fusionsgen sind insgesamt sehr selten. Aus dieser Gruppe am weitaus häufigsten ist das FIP1L1-PDGFRA Fusionsgen, es lässt sich bei ca. 5-10% der Patienten mit unklarer Eosinophilie nachweisen . Die Daten in unserem eigenen Register für seltene myeloische Neoplasien zeigen, dass eine Eosinophilie nahezu immer bei einem FIP1L1-PDGFRA Fusionsgen vorliegt, aber bei 25% der Fälle mit PDGFRB- oder JAK2- Fusionsgen fehlen kann, bei FLT3 denoder einem FGFR1 ETV6::ABL1 Fusionsgenen liegt sogar in bis zu 60% der Fälle keine Eosinophilie vor. Einige dieser Fusionsgene, z.B. Fusionsgen ist das FIP1L1-PDGFRAFIP1L::PDGFRA, Fusionsgen am weitaus häufigsten. Es ist etwa so häufig wie alle anderen Fusionsgene zusammen und lässt sich bei etwa 3-5% der Patienten mit unklarer Eosinophilie nachweisen DIAPH1-PDGFRB, ETV6-ABL1, ZMYM2-FLT3, entstehen durch zytogenetisch kryptische Deletionen, Insertionen oder Inversionen und benötigen für ihre Detektierung spezifische FISH-Sonden oder spezifische PCR-Primer. Die Erstidentifizierung gelingt heute in der Regel durch RNA-Sequenzierung. Mehrere dieser Fusionsgene, v.a. bei Rearrangierung mit PDGFRB[6, 7, 13], konnten bislang nur bei einzelnen Patienten identifiziert werden. Die tatsächliche Inzidenz der CEL, NOS ist aufgrund der schwierigen Abgrenzung gegenüber HES und Autoimmunerkankungen unklar, die Häufigkeit scheint jedoch mit dem Lebensalter zuzunehmen. .
Da MLN-TK in der Regel über eine Eosinophilie diagnostiziert werden, können sie bei fehlender Eosinophilie übersehen werden. Daten aus dem deutschen Register für seltene myeloische Neoplasien zeigen aber, dass eine Eosinophilie nur bei FIP1L1::PDGFRA und ETV6::ABL1 Fusionsgen in >95% der Patienten vorliegt, während sie bei ca. einem Drittel der Fälle mit PDGFRB, FGFR1 und JAK2 Fusionsgenen häufiger fehlt. Letztlich sind bei diesen Patienten nur die Konstellation MPN mit EMD oder eine typische reziproke Translokation, z.B. t(8;13)(p11;q13), diagnoseweisend.
Einige Fusionsgene, z.B. FIP1L1::PDGFRA, ETV6::ABL1 oder v.a. verschiedene PDGFRB-Fusionsgene entstehen durch zytogenetisch kryptische Deletionen, Insertionen oder Inversionen und benötigen für ihre Detektierung spezifische FISH-Sonden oder spezifische PCR-Primer. Die Erstidentifizierung gelang meist nur durch RNA-Sequenzierung, WTS oder WGS. Mehrere dieser Fusionsgene, v.a. bei Rearrangierung mit PDGFRB, konnten bislang nur in Einzelfällen identifiziert werden.
5.2.1.1FIP1L1-PDGFRAFIP1L1::PDGFRA
Das nach BCR-ABL1BCR::ABL1 häufigste TK-Fusionsgen ist FIP1L1-PDGFRAFIP1L1::PDGFRA, welches durch eine zytogenetisch kryptische, interstitielle Deletion von etwa 800 kb auf Chromosomenbande 4q12 ent8teht entsteht [6, 13]. Für den Nachweis des FIP1L1-::PDGFRA Fusionsgens ist peripheres Blut ausreichend. Die PCR detektiert direkt das Fusionsgen, die FISH-Analyse weist die Deletion des CHIC2-Gens nach, das zwischen FIP1L1 und PDGFRA liegt. Neben FIP1L1 existieren weitere Fusionspartner von PDGFRA, z.B. BCR, ETV6, CDK5RAP CDK5RAP [14]. Die Eine MLN mit FIP1L1-::PDGFRA positive MLN-Eo kann in allen Altersgruppen auftreten, das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr. Aus noch unbekannten Gründen liegt das Verhältnis Männer zu Frauen bei ca. 9:1. kann in allen Altersgruppen auftreten, das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr. Aus noch unbekannten Gründen sind >95% der Pat. männlich. FIP1L1-::PDGFRA ist bei >95% der Patienten mit einer Eosinophilie assoziiert. Die überwiegende Mehrheit der Patienten wird in chronischer Phase einer MPN diagnostiziert, seltener in Blastenphase. Diese kann myeloischer (medulläre Blastenphase, extramedulläres Myelosarkom) oder lymphatischer („T-lymphoblastisches Lymphom“ = extramedulläre lymphatische Blastenphase) Differenzierung sein ist bei >95% der Patienten mit einer Eosinophilie assoziiert, die überwiegende Mehrheit der Pat. wird in chronischer Phase diagnostiziert. Eine primäre Blastenphase ist selten (ca. 10-15%), eine sekundäre Blastenphase noch seltener (ca. 5%) [3]. Neben der häufig anzutreffenden Splenomegalie, können durch die Eosinophilie bedingte, potentiell lebensbedrohliche, Organmanifestationen vorliegen, in erster Linie kardial, z.B. endomyokardiale Fibrose, Thrombose, Kardiomyopathie. Das Knochenmark ist hyperzellulär, in der Regel von einer Fibrose und einer Vermehrung von Mastzellen begleitet.. Das Knochenmark ist hyperzellulär und wird neben der Eosinophilie in der Regel von einer Fibrose und einer Vermehrung von Mastzellen begleitet. Neben der häufig anzutreffenden Splenomegalie, können durch die Eosinophilie bedingte, potentiell lebensbedrohliche, Organmanifestationen vorliegen, in erster Linie kardial, z.B. endomyokardiale Fibrose, Thrombose, Kardiomyopathie.
5.2.1.2PDGFRB-Fusionsgene
Eine in der konventionellen Zytogenetik , z.B. t(5;12)(q31-33;p13), aus dem Knochenmarkaspirat nachweisbare Rearrangierung der Chromosomenbande 5q31-33 führt zur Fusion der von PDGFRB-Tyrosinkinase mit mehr als 30 verschiedenen Fusionspartnern. Die häufigsten rekurrenten Fusionsgene sind ETV6-PDGFRB ETV6::PDGFRB und CDCC88C-PDGFRB CDCC88C::PDGFRB [14]. Die Diagnose erfolgt durch Nachweis der Rearrangierung von PDGFRB durch eine FISH-Analyse und (nachfolgendendem) Nachweis des Fusiosngens durch RT-PCR/FISH-Analyse. Zwischenzeitlich wurden bei myeloischen Neoplasien mit Eosinophilie allerdings mindestens ein zytogenetisch nicht sichtbares durch eine FISH-Analyse und (nachfolgendem) Nachweis des Fusionsgens durch RT-PCR. Bei der t(5;12)(q31-33;p13) ist Voricht geboten, da sie auch mit anderen Fusionsgenen ohne Beteiligung einer TK assoziiert sein kann, z.B. ETV6::ACSL6. Bei t(5;12)(q31-33;p13) sollten FISH-Analyse und/oder RT-PCR immer durchgeführt werden. Zwischenzeitlich sind mehrere zytogenetisch kryptische PDGFRB-Fusionsgen identifiziert, deren Fusionspartner nur durch eine zielgerichtete RNA-Sequenzierung nachgewiesen werden konnten -Fusionsgene und ihre Partnergene durch zielgerichtete RNA-Sequenzierung identifiziert worden [15]. Auch bei den PDGFRB-Fusionsgenen sind Männer weitaus häufiger betroffen. Eine periphere Eosinophilie kann bei bis zu 20% der Patienten fehlen. Da bei etwa einem Drittel der Patienten eine Monozytose >1000/µl im peripheren Blut vorliegt, wird u.U. eine CMML, atypische CML oder eine JMML diagnostiziert. Eine Splenomegalie ist häufig, wohingegen andere Organe seltener als bei Fusionsgenen sind Männer weitaus häufiger betroffen. Eine periphere Eosinophilie kann bei der Hälfte der Pat. fehlen, bei etwa einem Drittel der Patienten besteht eine Monozytose. Eine Splenomegalie ist häufig, wohingegen andere Organe seltener als bei FIP1L1-::PDGFRA betroffen sind [16]. Es sind einige Fälle einer primären Blastenphase bekannt, auch mit extramedullärer Manifestation („Lymphom“, „Myelosarkom“). Die Knochenmarkbefunde sind mit denen beim . Eine primäre oder sekundäre Blastenphase tritt bei ca. 20% der Pat. auf [3]. Die Knochenmarkbefunde sind mit denen beim FIP1L1-PDGFRAFIP1L1::PDGFRA Fusionsgen vergleichbar (hyperzellulär, Vermehrung von Mastzellen, gleichzeitige Diagnose eines MPN im Knochenmark bei Lymphom in der Lymphknotenbiopsie). Generell erlauben die klinischen, hämatologischen und laborchemischen Parameter keine Rückschlüsse auf das zugrundeliegende Fusionsgen. Ein komplexer Karyotyp ist mit einem mehr aggressiven Krankheitsverlauf assoziiert und verschlechtert die Prognose. Fusionsgen vergleichbar. Generell erlauben die klinischen, hämatologischen und laborchemischen Parameter keine Rückschlüsse auf das zugrundeliegende Fusionsgen. Ein komplexer Karyotyp ist mit einem mehr aggressiven Krankheitsverlauf assoziiert und verschlechtert die Prognose.
5.2.1.3FGFR1-Fusionsgene
Die potentielle Involvierung von FGFR1 wird in der Zytogenetik aus dem Knochenmarkaspirat durch eine reziproke Translokation der Chromosomenbande 8p11 ( wird in der Zytogenetik durch eine reziproke Translokation der Chromosomenbande 8p11-12 (FGFR1) angezeigt (frühere Bezeichnung: „8p11 myeloproliferatives Syndrom“). Die drei häufigsten reziproken Translokationen sind t(8;13)(p11;q12), t(8;9)(p11;q33) und t(6;8)(q27;p11) mit Fusion von ) angezeigt (frühere Bezeichnung: „8p11 myeloproliferatives Syndrom“). MLN mit ZMYM2, CNTRL und FGFR1OP zu FGFR1. Etwa 14 verschiedene Partnergene von Fusionsgen sind selten, bisher sind etwas mehr als 100 Fälle publiziert worden FGFR1 sind inzwischen identifiziert worden [17]. Der spezifische Nachweis des Fusionsgens, z.B. ZMYM2-FGFR1 bei t(8;13)(p11;q12) sollte immer versucht werden. FGFR1 Fusionsgene treten bei Männern und Frauen etwa gleich häufig auf, zumeist im 30.-40. Lebensjahr. Klinisch präsentieren sich die Patienten häufig mit primärer Blastenphase oder raschem Übergang in sekundäre Blastenphase, lymphatischen oder myeloischen Ursprungs, z.T. auch extramedullär. Die reziproke Translokation t(8;22) ist häufig mit dem Phänotyp einer . BCR-ABL1FGFR1- positiven CML mit Basophilie, aber ohne Eosinophilie (!), die t(6;8) mit einem PV-ähnlichen, die t(8;9) mit einem CMML-ähnlichen Phänotyp assoziiert. Bei der t(8;13) mit Fusionsgene treten bei Männern und Frauen etwa gleich häufig auf, zumeist im 30. bis 40. Lebensjahr. Klinisch präsentieren sich die Pat. häufig mit primärer (häufig EMD) oder raschem Übergang in sekundäre Blastenphase, sowohl lymphatischen als auch myeloischen Ursprungs. Über 15 verschiedene ZMYM2FGFR1--Fusionsgene sind inzwischen identifiziert worden FGFR1-Fusionsgen findet sich in mehr als der Hälfte der Patienten die Konstellation eines in einem Lymphknoten diagnostizierten T-lymphoblastischen Lymphoms und einer im Knochenmark diagnostizierten myeloischen Neoplasie mit Eosinophilie. Bei einer an sich für eine MPN untypischen Lymphadenopathie sollte daher immer eine Lymphknotenbiopsie mit Histologie durchgeführt werden. Der klinische Verlauf der MLN-Eo mit FGFR1[17, 18]-Fusionsgen ist aggressiv, die Zeitspanne bis zur Transformation in eine Blastenphase bzw. sekundäre akute Leukämie liegt in der Regel bei nur 1-2 Jahren. Häufig entwickeln die Patienten eine extramedulläre Manifestation. . Der Krankheitsverlauf ist aggressiv mit primärer Manifestation in einer Blastenphase oder rascher Transformation in eine myeloische oder lymphatische differenzierte Blastenphase mit sehr ungünstiger Prognose.
Das ZMYM2::FGFR1 Fusionsgen bei t(8;13)(p11;q11-12 ist das häufigste FGFR1-Fusionsgen. Der heterogene klinische Phänotyp erschwert die Diagnostik. Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie sind häufig die ersten Manifestationen. Die meisten Patienten werden primär mit einem T-lymphoblastischen oder T-Zell Lymphom diagnostiziert. Bei einer an sich für eine MPN untypischen Lymphadenopathie sollte daher immer eine Lymphknotenbiopsie mit Histologie und Zytogenetik durchgeführt werden. FGFR1 ist nach ABL1 der zweithäufigste Fusionspartner von BCR. BCR::FGFR1 positive Pat. mit t(8;22)(p12;q34) präsentieren sich ähnlich einer BCR::ABL1 positiven CML mit Leukozytose, Linksverschiebung und Basophilie aber meist ohne Eosinophilie.
5.2.1.4JAK2-FusionsgeneETV6::ABL1-Fusionsgen
Die reziproke Translokation t(8;9)(p22;p24) ist mit einem Dem PCM1-JAK2ETV6::ABL1 Fusionsgen assoziiert Fusionsgen liegt aufgrund der Orientierung der Gene immer ein komplexeres Geschehen mit mindestens drei (sicht- oder unsichtbaren) chromosomalen Brüchen im Bereich der Chromosomenbanden 9q34 und 12p13 zugrunde. Die Zytogenetik kann daher normal sein. Bei FIP1L1. Wesentlich seltener sind die Fusionsgene:: ETV6-JAK2PDGFRA (t(9;12)(p24;p13)) und -negativen myeloischen Neoplasien mit Eosinophilie und normaler Zytogenetik sollte immer eine RT-PCR auf ein BCR-JAK2ETV6::ABL1 (t(9;22)(p24;q11)). Aufgrund der Ähnlichkeit zu den MLN-Eo mit Fusionsgen durchgeführt werden. DasPDGFRA ETV6::ABL1/- Fusionsgen ist mit einem breiten Spektrum von myeloischen und lymphatischen Neoplasien assoziiert. Die BETV6::ABL1 und positive FGFR1de novo Fusionsgenen ist das ALL findet sich vor allem bei Kindern [19]. Bei Erwachsenen ist das klinische Erscheinungsbild von positiven MLN mit PCM1-JAK2PDGFRA Fusionsgen als provisorische Entität in die aktuelle WHO-Klassifikation aufgenommen worden. Die Knochenmarkmorphologie zeigt pathognomonisch große paratrabekulär gelegene Cluster von vorwiegend unreifen Proerythroblasten /-B. Der klinische Verlauf ist aggressiv mit primärer Blastenphase oder rascher Progression in sekundäre Blastenphase. -Fusionsgen nicht zu unterscheiden mit männlicher Prädominanz, Eosinophilie (>90% der Fälle), häufiger Monozytose, Splenomegalie, Knochenmarkfibrose und Manifestation in chronischer Phase oder prognostisch schlechter Blastenphase.
5.2.1.5ETV6-ABL1-FusionsgenETV6::FLT3 und andere FLT3 Fusionsgene
Dem ETV6-ABL1 Fusionsgen liegt aufgrund der Orientierung der Gene immer ein komplexeres Geschehen mit mindestens drei (sicht- oder unsichtbaren) chromosomalen Brüchen im Bereich der Chromosomenbanden 9q34 und 12p13 zugrunde. Die Zytogenetik kann normal sein. Bei FIP1L1-PDGFRA-negativen myeloischen Neoplasien mit Eosinophilie und normaler Zytopgenetik sollte immer eine RT-PCR auf ein ETV6-ABL1 Fusionsgen durchgeführt werden. Das ETV6-ABL1FLT3 Fusiongen ist mit einem breiten Spektrum von myeloischen und lymphatischen Neoplasien assoziiert. Die -Fusionsgene (v.a. ETV6-ABL1ETV6::FLT3, TRIP11::FLT3 positive ) sind extrem selten. Das klinische Krankheitsbild ähnelt dem der MLN-TK. In den wenigen publizierten Fällen präsentierten sich die Pat. mit einer MPN- oder CML-ähnlichen Erkrankung oder einem T-Zell Lymphom de novo ALL findet sich vor allem bei Kindern [14, 20]. Bei Erwachsenen ist das klinische Erscheinungsbild von PDGFRA / -B-Fusionsgenpositiven MLN-Eo nicht zu unterscheiden mit männlicher Prädominanz, Eosinophilie (>90% der Fälle), häufiger Monozytose, Splenomegalie, Knochenmarkfibrose und Manifestation in chronischer Phase oder prognostisch schlechter Blastenhase. .
5.2.1.6ETV6-FLT3 und andere FLT3 Fusionsgene
FLT3-Fusionsgene (v.a. ETV6-FLT3) sind extrem selten. Das klinische Krankheitsbild ähnelt dem der MLN-Eo. In den wenigen publizierten Fällen präsentierten sich die Patienten mit einer MPN- oder CML-ähnlichen Erkrankung oder einem T-Zell Lymphom [9].
5.2.2Chronische Eosinophilenleukämie, not-otherwise specified (CEL, NOS)
Das klinische Bild ist wie bei MLN-Eo mit Leukozytose ± Linksverschiebung, Splenomegalie und hyperzellulärem Knochenmark. Die eine chronische Eosinophilenleukämie (CEL, NOS) definierenden Kriterien sind eine Vermehrung von Myeloblasten (>2% im peripheren Blut oder >5% im Knochenmark, beides <20%) im peripheren Blut oder Knochenmark und/oder der Nachweis einer Klonalität. Im urspünglichen Sinne zählen hierzu v.a. unspezifische zytogenetische Veränderungen, z.B. Deletion, Trisomie, Monosomie oder komplexer Karyotyp, jetzt aber auch somatische Mutationen
Die chronische Eosinophilenleukämie (CEL, NOS) ist eine seltene Erkrankung mit einem medianen Manifestationsalter von 63 Jahren [21]. Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch Leukozytose mit oder ohne Linksverschiebung, Splenomegalie und ein hyperzelluläres Knochenmark. Ein Teil der Pat. weist eine Organmanifestation (v.a. Herz) auf [21]. Die eine CEL definierenden Kriterien sind neben der Eosinophilie (≥1,5 x 109/l und ≥ 10% der Leukozyten) und dem Ausschluss definierter MPN und MLN-TK, eine Vermehrung von Blasten (≥ 5% im Knochenmark und/oder ≥2% im peripheren Blut, beides <20%), Knochenmarkveränderungen (Hyperzellulärität, Dysplasien der Megakaryopoese mit oder ohne dysplastische Veränderungen der anderen Zelllinien, häufig Fibrose, eosinophile Infiltration oder Blasten) und der Nachweis von klonalen zytogenetischen (Deletion, Trisomie, Monosomie oder komplexer Karyotyp) oder molekularen Veränderungen. Zytogenetische Veränderungen werden bei der Mehrzahl der Pat. nachgewiesen (>80%), die meisten haben auch ein oder mehrere somatische Mutationen wie z.B. ASXL1, IDH1 [21].
5.2.3KIT D816V positive SM mit assoziierter Eosinophilie/CEL
Bei bis zu 10% der Patienten wird die für eine SM spezifische In wahrscheinlich mindestens 10-20% der Fälle mit V.a. klonale Eosinophilie und normaler Zytogenetik wird die für eine SM spezifische KIT D816V Mutation nachgewiesen [22]. In der genetischen Abklärung der Eosinophilie wird . Damit ist die SM mit Eosinophilie eine der wichtigsten Differentialdiagnosen der Hypereosinophilie, die aus therapeutischer und prognostischer Sicht nicht übersehen werden sollte. Im Zusammenhang mit einer SM kann die Eosinophilie aber auch reaktiv sein, z.B. im Rahmen von Allergien und Unverträglichkeiten. Ein typisches Zeichen der fortgeschrittenen SM ist neben der Eosinophilie auch die Monozytose. Häufig lassen sich in diesen Fällen prognoserelevante somatische Mutationen, wie z.B. KIT D816V etwa genauso häufig identifiziert wie FIP1L1-PDGFRA. Im Zusammenhang mit einer SM kann die Eosinophilie reaktiv, z.B. im Rahmen von Allergien und Unverträglichkeiten, oder klonal sein. Neben der Eosinophilie findet sich häufig auch eine Monozytose. Diese Kombination ist mit einer schlechten Prognose assoziiert, häufig lassen sich in diesen Fällen prognoserelevante somatische Mutationen, wie z.B. SRSF2, ASXL1 und RUNX1 nachweisen. Bei der SM-CEL finden sich häufig eine begleitende Myelofibrose nachweisen[23]. (siehe auch Onkopedia Leitlinie Systemische Mastozytose).
5.2.4JAK2 V617F positive myeloproliferative Neoplasien mit Eosinophilie
Bei ca. 2-3% der Patienten mit einer myeloischen Neoplasie mit Eosinophilie findet sich eine Bei <5% der Pat. mit einer myeloischen Neoplasie mit Eosinophilie und normaler Zytogenetik findet sich eine JAK2 V617F Mutation [22]. Diese PatientenPat. präsentieren sich mit den klassischen Phänotypen PV, ET und MF oder als MDS/MPN. Die Eosinophilie per se als auch deren Höhe sind mit einer schlechteren Prognose assoziiert [6].
5.2.5STAT5B N642H
Die rekurrente STAT5B N642H Mutation lässt sich bei maximal 1-2% der Patienten mit HES oder myeloischer Neoplasie mit Eosinophilie nachweisen N642H Mutation lässt sich bei maximal 1-2% der Pat. mit einer myeloischen Neoplasie mit Eosinophilie, seltener einem HES nachweisen [24]. Diese Mutation ist häufig mit zwei oder mehr somatischen Mutationen assoziiert. PatientenPat. mit einer zusätzlichen SF3B1 Mutation (33%) oder PatientenPat. mit einer alleinigen STAT5B N642H Mutation haben eine bessere Prognose. Das Gesamtüberleben von HES mit STAT5B Mutation ist mit einem medianMedian von 30 Monaten mit dem der CEL, NOS vergleichbar, so dass diese PatientenFälle als CEL, NOS reklassifziert oder MDS/MPN-eo reklassifiziert werden solltenkönnten.
5.2.6JAK2 ex13InDel
Die neue JAK2ex13InDel ist immer mit einer Eosinophilie assoziiert extrem selten [25]. Die Hälfte der Patienten erfüllt gleichzeitig die diagnostischen Kriterien für eine PV als auch für eine CEL. Dieses PV/CEL-Überlappungssyndrom ähnelt klinisch einer PV mit thromboembolischen Komplikationen. Das vorrangige Therapieziel besteht daher darin, die proliferierende Zellreihe (Erythropoese, Neutrophile) als auch die Eosinophilen zytoreduktiv zu behandeln, um thromboembolische Ereignisse zu vermeiden. . Die Hälfte der Pat. erfüllt gleichzeitig die diagnostischen Kriterien für eine PV als auch für eine CEL. Dieses PV/CEL-Überlappungssyndrom ähnelt klinisch einer PV mit thromboembolischen Komplikationen.
5.3Prognostische Faktoren
Die Prognose der klonalen Eosinophilien ist abhängig vom Subtyp, der genetischen Aberration und dem Erkrankungsstadium. Die beste Prognose haben Patienten mit PDGFRA / -B Fusionsgenen, unabhängig vom Krankheitsstadium. Deutlich schlechter ist, aufgrund der hohen Raten an primären und sekundären Blastenphasen, die Prognose bei FGFR1 Fusionsgenen. Das Langzeitüberleben von Patienten mit CEL-NOS ist aufgrund der begrenzten Therapiemöglichkeiten und der zumeist raschen Progression in eine Blastenphase mit 1-2 Jahren kurz. Bei allen anderen myeloischen Neoplasien mit Eosinophilie wie SM, MDS oder MDS/MPN, lassen sich häufig prognostisch negative somatische Mutationen nachweisen.
Die Prognose der klonalen Eosinophilien ist primär vom Erkrankungsstadium und der genetischen Aberration unter Beteiligung von Tyrosinkinasen und/oder somatischen Mutationen abhängig. Die Verfügbarkeit von potentiell wirksamen TKI, die für die verschiedenen Aberrationen unterschiedlichen Latenzzeiten bis zur Progression in eine sekundäre Blastenphase und das Vorliegen einer Eosinophilie-bedingten Organinfiltration/-dysfunktion sind entscheidend.
Patienten mit PDGFRA/-B Fusionsgenen zeigen ein exzellentes Ansprechen auf Imatinib, primäre/sekundäre Resistenzen oder eine Progression in eine sekundäre Blastenphase sind selten, inzwischen sind sogar Therapie-freie Remissionen berichtet worden. Die 10-Jahres-Überlebensraten liegen bei 92% und 78%, etwa 50% der Patienten versterben an Komorbiditäten.
Bei ETV6::ABL1, ausgeprägter bei JAK2- und am ausgeprägtesten bei FGFR1-Fusionsgenen sind die Inzidenzen primärer und sekundärer Blastenphasen signifikant höher, die Ansprechraten auf TKI schlechter. Ein Langzeitüberleben ist bei häufig nur durch eine allogene Stammzelltransplantation möglich, unter deren Einschluss liegen die 5-Jahres-Überlebensraten bei etwa 50% [3].
Das Langzeitüberleben von Pat. mit CEL, NOS ist aufgrund der begrenzten Therapiemöglichkeiten und der zumeist raschen Progression in eine sekundäre Blastenphase mit 1-2 Jahren schlecht. Im Zusammenhang mit einer Eosinophilie sind rekurrente Mutationen in KIT, JAK2 und STAT5B trotz der Verfügbarkeit spezifischer TKI (KIT, JAK2) ebenfalls prognostisch ungünstig. In entsprechenden Fällen sollte die Eignung für eine allogene Stammzelltransplantation geprüft werden.
5.4Differentialdiagnosen
Die inital wichtigste differentialdiagnostische Herausforderung ist die Trennung zwischen klonaler und reaktiver Eosinophilie . Innerhalb der . Innerhalb der klonalen Eosinophilie gibt es wichtige Unterscheidungen zwischen chronischen myeloischen Neoplasien in chronischer Phase oder Blastenphase und akuten, in der Regel myeloischen Leukämien. Innerhalb dieser Formen ist eine weitere Trennung nur durch die bereits o.a. molekulargenetischen Analysen möglich (z.B. TK-Fusionsgen positive MLN-Eo vs. KIT D816V positiver SM-CEL vs. BCR-ABL1 positive CML mit Eosinophilie vs. JAK2klonalen Eosinophilie V617V MPN-eo vs. CEL, NOS; bei akuter Leukämie/Blastenphase AML-eo mit CBF-Fusionsgen, t(8;21)(q22;q22.1), inv(16)(p13.1q22) und t(16;16)(p13.1;q22), vs. Blastenphase mit TK-Fusionsgen, cave: hier häufig Persistenz einer Eosinophilie nach konventioneller Induktion) ( gibt es wichtige und bereits ausführlich beschriebene klinisch/morphologische (z.B. chronische Phase, Blastenphase, EMD) und genetische (Fusionsgene, Mutationen, zytogenetische Aberrationen) Unterscheidungen (Tabelle 43).
Auch weiterhin extrem schwierig ist die differentialdiagnostische Abgrenzung innerhalb der reaktiven Eosinophilie mit ihrer Vielzahl von Ursachen. Am wichtigsten erscheint die Diagnose der Eosinophilie-assoziierten Autoimmunerkrankung, mit der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) an erster Stelle, wegen der fundamental unterschiedlichen Therapie.
Innerhalb der reaktiven Eosinophilie gibt es schwierige, mitunter nicht unmittelbar lösbare differentialdiagnostische Abgrenzungen. Allen voran geht die durch eine singuläre Organdysfunktion verursachte Eosinophilie, z.B. Dermatitis, Asthma, Ösophagitis oder Kolitis, gegenüber der im Zusammenhang mit einer Störung des Immunsystems verursachten Eosinophilie mit Beteiligung von einem, regelhaft aber mehreren Organen, z.B. EGPA, HES-I oder HES-L.
Idiopathisches (HES-I) und lymphozytisches HES (HES-L) sind nicht-klonale, häufige Multiorganerkrankungen. Sie sind definiert ist durch eine persistierende Eosinophilie ≥1,5 x 109/l oder histologisch nachgewiesene Gewebeinfiltration durch Eosinophile ohne erkennbare Grunderkrankung und durch das Vorliegen einer Eosinophilie-assoziierten Organdysfunktion, insbesondere von Lunge, Gastrointestinaltrakt, Herz, Haut und/oder Nervensystem. Klinisch zeigen sich mitunter schwer zu differenzierende Überlappungen zu Autoimmunerkrankungen, v.a. zur EGPA. Klinische Symptome und Befunde werden im Wesentlichen durch das Muster der Organinfiltration/-dysfunktion geprägt. Ein distinkter Subtyp ist das seltene HES-L [8, 26, 27], das durch den Nachweis von aberranten T-Lymphozyten in der FACS-Analyse (z.B. CD3+/CD4-/CD8-; CD3-/CD4+, CD3-/CD8+) diagnostiziert wird. Beim HES-L haben über 80% der Patienten eine kutane Beteiligung. Problematisch ist die mögliche Progression in ein T-Zell Lymphom bei 10-15% der Patienten [28].
Das (idiopathische) hypereosinophile Syndrom (HES) ist eine nicht-klonale Multisystemerkrankung, die definiert ist durch eine persistierende Eosinophilie ≥1,5 x 109/l oder histologisch nachgewiesener Gewebeinfiltration durch Eosinophile ohne erkennbare Grunderkrankung und durch das Vorliegen eines Eosinophilie-assoziierten Organschadens, insbesondere von Herz, Lunge, Gastrointestinaltrakt, Haut und/oder Nervensystem. Klinisch zeigen sich schwer zu differenzierende Überlappungen zu Autoimmunerkrankungen, v.a. der ANCA-negativen eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA). Klinische Symptome und Befunde werden im Wesentlichen durch das Muster der Organinfiltration/-dysfunktion geprägt. Die Übergänge zu Erkrankungen mit reaktiver Eosinophilie einerseits, z.B. bei Befall der Lunge oder des Darms, und myeloischen Neoplasie mit Eosinophilie andererseits, z.B. bei diskreter Splenomegalie oder kardialer Beteiligung, sind fließend, so dass häufig keine eindeutige Diagnose möglich ist. In etwa 5-25% der Fälle kann ein aberranter T-Zell-Klon durch FACS- oder PCR-Analyse nachgewiesen werden, der (hypothetisch) vermehrt eosinophilopoetische Zytokine, z.B. IL-3, IL-5, GM-CSF, produziert (lymphoproliferative Variante des HES (L-HES).
Bei der Eosinophilie unklarer Signifikanz (HE-US) fehlt definitionsgemäß eine Organbeteiligung. Eine abwartende Haltung mit engmaschigen Kontrollen ist vertretbar.
Bei einer nicht zu unterschätzenden Zahl an Patienten kann weder eine myeloische Neoplasie mit Eosinophilie, noch eine reaktive Eosinophilie oder ein HES sicher nachgewiesen werden. Da bei der idiopathischen Hypereosinophilie/Eosinophilie unklarer Signifikanz (HEUS) definitionsgemäß eine Organbeteiligung fehlt, ist bei der beschwerdefreien Eosinophilie, eine abwartende Haltung mit engmaschigen Kontrollen vertretbar.
MPN mit Eosinophilie (MLN-TK, MLN-eo, CEL, usw.) |
|
Akute Leukämie mit assoziierter Eosinophilie |
|
EMD |
|
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Tabelle 5Abbildung 2 gibt einen Überblick zu den den bei klonaler und reaktiver Eosinophilie zur Verfügung stehenden TherapiemöglichkeitenTherapieoptionen.
MLN-TK, myeloische/lymphatische Neoplasie mit Eosinophilie; CEL, chronische Eosinophilenleukämie, AlloSZT, allogene Stammzelltransplantation; MLN-eo, myeloische/lymphatischen Neoplasie mit Eosinophilie.
1 Details siehe Abbildung 1
2 Die jeweilige zielgerichtete Therapie ist in Tabelle 5 dargestellt.
3 Zytoreduktive Therapie bei chronischer Eosinophilenleukämie z.B. Hydroxyurea oder mit Interferon-alpha.
4 Die Therapie richtet sich nach der jeweiligen myeloischen Neoplasie.
5 Immunsuppressiva: Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Cyclophosphamid u.a.
6 Mepolizumab.
7 z.B. Benralizumab (derzeit in Studien untersucht).
KlonalGenetische Aberration der klonalen Erkrankung |
TKI | Alternative, z.B. bei schlechter Verfügbarkeit/ Unverträglichkeit/Resistenz | Allogene SZT | |
ReaktivCP |
Resistenz/ BP | |||
Fusionsgen | ||||
PDGFRA | Imatinib | Ponatinib, Avapritinib | - | + |
PDGFRB | Imatinib | Ponatinib, Avapritinib | - | + |
FGFR1 | Pemigatinib | Ponatinib | + | + |
JAK2 | Ruxolitinib | Fedratinib | + | + |
ETV6::ABL1 | Nilotinib, Dasatinib | Imatinib | + | + |
FLT3 | Gilteritinib | Sunitinib, Sorafenib, Midostaurin | + | + |
Mutationen | ||||
KIT D816V | Midostaurin | Avapritinib | + | |
JAK2 V617F | Ruxolitinib | Fedratinib | + | |
JAK2 ex13insdel | Ruxolitinib? | Fedratinib? | ? | |
Weitere klonale Erkrankungen | Therapieform | Kommentar | Allogene SZT | |
CEL | zytoreduktive Therapie (Hydroxyurea, pegyliertes Interferon alpha oder andere Chemotherapie unterschiedlicher Intensität) | kein standardisiertes Vorgehen, (ggf. ‚Bridging‘-Therapie vor allogener SZTerforderlich) | + | |
Andere myeloische Neoplasien mit ggf. assoziierter Eosinophilie (z.B. AML, ALL, MDS u.a.) | Entitätsbezogene Therapie | Therapie möglichkeiten siehe siehe entsprechende Onkopedia Leitlinie | +/- | |
Nicht-klonale Erkrankungen | Therapieform | Kommentar | Allogene SZT | |
Reaktive Eosinophilie | Therapie analog Autoimmunerkrankungen | - | ||
6.2MLN-EoMLN-TK und verwandte Entitäten
Für alle der bisher bekannten TK-Fusionsgene gibt es zugelasseneszugelassene und off-labelim „off-label use“ einsetzbare TKI für die Erst- und Zweitlinientherapie. In Abhängigkeit vom zugrundeliegenden Fusionsgen ist der klinische Verlauf u.U.unter Umständen von primärer Blastenphase, rascher Progression in sekundäre Blastenphase sowie primärer und sekundärer Resistenz gekennzeichnet. Tabelle 64 gibt einen Überblick über die effektiven TKI bei den entsprechenden Fusionsgenen. Eine frühzeitige allogene SZT sollte bei allen Non-PDGFRA/-B MLN in die therapeutischen Überlegungen einbezogen werden.
Fusionsgen | TKI | Bemerkung |
|---|---|---|
PDGFRA | Erstlinie Imatinib Imatinib CPChronische Phase 100 mg/Tag, BPBlastenphase 400 mg/Tag, Erhaltungstherapie: |
|
Resistenz (off label) Nilotinib (2 xNilotinib (2x 300-400mg/Tag) Dasatinib (1x100mg/Tag) Dasatinib (1x 100mg/Tag) Ponatinib (1x30-60mg/Tag)(1x 30-60mg/Tag) Midostaurin (2 x(2x 100mg/Tag) Avapritinib (1x 50-200mg/Tag) |
| |
PDGFRB | Erstlinie Wie PDGFRA | |
Resistenz |
| |
FGFR1 | Ponatinib (15-45mg/Tag) Pemigatinib (4,5-13,5 mg/Tag) (Pemigatinib) Ponatinib (15-45mg/Tag) |
|
JAK2 | Ruxolitinib (2 x 5-20mg/Tag) |
|
ABL1 | ImatinibImatinib (1 x 400mg/Tag) NilotinibNilotinib (2 x 300-400mg/Tag) DasatinibDasatinib (1 x 70-100mg/Tag) |
|
FLT3 | Sorafenib Gilteritinib Sunitinib Midostaurin Sorafenib Midostaurin |
|
6.3CEL, NOS
Für die Behandlung der CEL, NOS ohne molekulare Zielstruktur existiert kein standardisiertes Vorgehen. Zum Einsatz kommen Hydroxyurea zur Kontrolle von Leukozytose, Eosinophilie und Splenomegalie und evtl. off-label Interferon-alpha, heute in Form der pegylierten Applikationsform. Ein Langzeitüberleben kann nur mit einer allogenen Stammzelltransplantation erzielt werden [14]. Cave: bei Nachweis einer KIT D816V Mutation (dann SM-CEL) Therapie analog der Therapie der fortgeschrittenen SM (Midostaurin, Cladribin). Bei Nachweis einer JAK2 V617F Mutation und Nachweis einer symptomatischen Splenomegalie und Myelofibrose Therapie mit Ruxolitinib.
Cave: bei Nachweis einer KIT D816V Mutation (entspricht dann SM-CEL) Therapie analog der Therapie der fortgeschrittenen SM (KIT-Inhibitoren: Midostaurin, Avapritinib). Bei Nachweis einer JAK2 V617F Mutation und Nachweis Myelofibrose und symptomatischen Splenomegalie Therapie mit JAK-Inhibitoren (Ruxolitinib, Fedratinib).
6.4HES
Therapie der Wahl des HES sind analog den Autoimmunerkrankungen, Kortikosteroide, nach klinischer Situation i.v. oder p.o. Die initiale Dosis ist 1mg/kg oder 100mg absolut, bei drohendem Organversagen unter Umständen höher. Ziel ist eine Reduktion der Dosis auf <10mg/Tag. Nach Dosisanpassung entsprechend Wirksamkeit und (potentiellen) Nebenwirkungen sind unter Umständen frühzeitig steroidsparende Medikamente einzusetzen, z.B. Methotrexat, Azathioprin oder Mycophenolat, bei lebensbedrohlicher (z.B. kardial) Organbeteiligung in Analogie zur Therapie der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) nach dem „Five-facor-score“ Cyclophosphamid i.v. Die monoklonalen Antikörper gegen IL-5 (Mepolizumab, Zulassung bei eosinophilem Asthma bronchiale) und dessen Rezeptor (Benralizumab) werden in klinischen Studien hinsichtlich Reduktion der Krankheitsschübe bzw. der Krankheitsverschlechterung/Notwendigkeit einer Therapieeskalation getestet. Wichtig ist bei der Behandlung des HES thromboembolische Komplikationen frühzeitig und konsequent mit oraler Antikoagulation +/- Thrombozytenaggregationshemmern zu behandeln.
Unter dem Begriff Hypereosinophiles Syndrom (HES) werden die unterschiedlichen klinischen Manifestationmöglichkeiten des gesamten mit Eosinophilie verbundenen Symptomenkomplexes ohne ätiologische Zuordnung zusammengefasst. Ein HES kann somit reaktive Ursachen haben oder auch bei klonaler Eosinophilie auftreten, was die Therapie jeweils maßgeblich bestimmt.
Die primären Therapieoptionen für HES-I (auch HES-L) sind analog den Autoimmunerkrankungen, Kortikosteroide, nach klinischer Situation i.v. oder p.o. Die initiale Dosis ist 1mg/kg oder 100mg absolut, bei drohendem Organversagen unter Umständen höher. Ziel ist eine Reduktion der Dosis auf <7,5 mg/Tag, analog EGPA <4 mg/Tag. Nach Dosisanpassung entsprechend Wirksamkeit und (potentiellen) Nebenwirkungen sind entsprechend bisherigen Empfehlungen unter Umständen frühzeitig Steroid-sparende Medikamente einzusetzen, z.B. Methotrexat, Azathioprin oder Mycophenolat, bei lebensbedrohlicher Organbeteiligung (z.B. kardial) in Analogie zur Therapie der EGPA nach dem „Five-facor-score“ Cyclophosphamid i.v.
Der gegen IL-5 gerichtete monoklonale Antikörper Mepolizumab ist inzwischen für die Behandlung erwachsener Patienten mit unzureichend kontrolliertem HES zugelassen. In der Langzeitbehandlung (300 mg s.c. alle 4 Wochen) kann so die Eosinophilie und die Zahl von HES-Krankheitsschüben signifikant vermindert und Steroide eingespart werden, bei guter bis sehr guter Verträglichkeit [37, 38]. Der gegen IL5-Rezeptor gerichtete Antikörper Benralizumab wird in klinischen Studien hinsichtlich Reduktion der Krankheitsschübe bzw. der Krankheitsverschlechterung/Notwendigkeit einer Therapieeskalation getestet. Wichtig ist bei der Behandlung des HES thromboembolische Komplikationen frühzeitig und konsequent mit oraler Antikoagulation, ggf. in Kombination mit Thrombozytenaggregationshemmern, zu behandeln.
Beim HES-L im Speziellen kann durch Kortikosteroide bei etwa zwei Drittel der Pat. eine Kontrolle der Eosinophilen oder der klinischen Symptomatik (Haut, Lunge, Gastorintestinaltrakt) erzielt werden. Eine gleichzeitige hämatologische (Normalisierung der Eosinophilen) und Symptomkontrolle ist jedoch nur bei etwas mehr als der Hälfte der Patienten möglich [28]. Hierzu sind häufig Steroiddosen > 10 mg/Tag notwendig, so dass für die meisten Patienten steroidsparende Medikamente benötigt werden [28]. Eine wirksame Alternative scheinen hier JAK-Inhibitoren wie z.B. Ruxolitinib zu sein, wie an einer bislang kleinen Patientenzahl gezeigt werden konnte (genauer Wirkmechanismus noch nicht im Detail geklärt) [39].
7[Kapitel nicht relevant]
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
Neben der regelmäßigen körperlichen Untersuchung (Milz) und Kontrolle von Blut- und Differentialblutbild sollten in regelmäßigen Abständen (initial monatlich, später 3-6 monatlich) PCR- (Fusionsgen) bzw. FISH-Analysen (rearrangierte TK) zur Beurteilung der molekularen Remission erfolgen. In seltenen Fällen ist eine Zytogenetik aus einem KM-Aspirat erforderlich. Erneute KM-Punktionen mit Zytologie, Histologie und/oder Zytogenetik sind in der Regel nur bei Verdacht auf primäre oder sekundäre Resistenz oder Progression erforderlich. Sie sollten auch vor geplanter allogener Stammzelltransplantation durchgeführt werden.
Neben der regelmäßigen körperlichen Untersuchung (Milz), Blut- und Differentialblutbild sowie Kontrolle der Organmanifestation (z.B. kardiale Marker wie TNI/ProBNP, Sonographie, Echokardiographie, Kardio-MRT, Lungenfunktion, Endoskopie, CT/MRT) sollten in regelmäßigen Abständen (initial monatlich, später 3-6 monatlich) PCR- (Fusionsgen) bzw. FISH-Analysen (rearrangierte TK) zur Beurteilung der molekularen Remission erfolgen. Mitunter ist eine Zytogenetik aus einem Knochenmarkaspirat erforderlich. Erneute Knochenmarkpunktion mit Zytologie, Histologie und/oder Zytogenetik sind in der Regel nur bei Verdacht auf primäre oder sekundäre Resistenz oder Progression erforderlich. Sie sollten auch vor geplanter allogener Stammzelltransplantation durchgeführt werden.
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Metzgeroth G, Schwaab J, Naumann N, et al. Treatment-free remission in FIP1L1-PDGFRA-positive myeloid/lymphoid neoplasms with eosinophilia after imatinib discontinuation. Blood Adv. 2020;4(3):440-443. DOI:10.1182/bloodadvances.2019001111
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Kuang FL, Fay MP, Ware J, et al. Long-Term Clinical Outcomes of High-Dose Mepolizumab Treatment for Hypereosinophilic Syndrome. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(5):1518-1527.e5. DOI:10.1016/j.jaip.2018.04.033
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10Aktive Studien
Für Patienten mit MLN-EoMLN-TK und FGFR1 Rearrangment Rearrangement existieren Phase I/II-Studien mit Pemigatinib (INCB054828). Eingeschlossen werden PatientenPat. die nicht geeignet sind für eine allogene SZT oder mit Rezidiv nach allogener SZT oder anderer Vortherapien (Zentren: Aachen, Jena, Mannheim).
In Ermangelung von nationalen/internationalen Studien zur Epidemiologie, Versorgungsituation und Prognose existieren für diese sehr seltenen Entitäten mehrere zum Teil miteinander verzahnte Register:
Für Pat. mit HES Phase III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Benralizumab (NATRON) (Zentren: Hannover, Kirchheim, Mannheim)
Deutschlandweites Register für seltene myeloische Neoplasien
Ansprechpartner/Kontakt: Prof. Dr. med. Andreas Reiter
In Ermangelung von nationalen/internationalen Studien zur Epidemiologie, Versorgungsituation und Prognose existieren für diese sehr seltenen Entitäten mehrere zum Teil miteinander verzahnte Register:
Deutschlandweites Register für seltene myeloische Neoplasien
Ansprechpartner/Kontakt: Prof. Dr. med. Andreas Reiter/Prof. Dr. med. Georgia Metzgeroth
11Therapie - Protokolle
12[Kapitel nicht relevant]
13Zulassungsstatus
14[Kapitel nicht relevant]
15Links
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
European Competence Network on Mastocytosis (ECNM): https://ecnm.meduniwien.ac.at/
European Competence Network on Mastocytosis (ECNM): https://ecnm.meduniwien.ac.at/
17Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Goede, Jeroen |
Kantonsspital Winterthur
Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie
PD Dr. med. Jeroen S. Goede
Chefarzt Hämatologie
Leiter Zentrum für Hämatologische Neoplasien
Leiter Forschungskommission
Brauerstrasse 15, Postfach 834
8401 Winterthur
|
Ja
Abbvie AG, AstraZeneca AG, BeiGene Switzerland GmbH, Eli Lilly (Schweiz) AG, Janssen-Cilag AG, Roche Pharma (Schweiz) AG
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Metzgeroth, Georgia |
III. Medizinische Klinik
Hämatologie und Onkologie
Universitätsmedizin Mannheim
|
Ja
GSK Patientenbröschüre
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Vorträge Roche, Novartis Pharma, GSK, BMS
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Reiter, Andreas |
Universitätsklinikum Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
|
Ja
Abbvie
AOP
Blueprint
BMS
Cogent
GSK
Incyte
Novartis
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Abbvie
AOP
Blueprint
BMS
Cogent
GSK
Incyte
Novartis
|
Ja
Abbvie
AOP
AstraZeneca
Blueprint
BMS
Cogent
GSK
Incyte
Novartis
|
Ja
Abbvie
AOP
Blueprint
BMS
Cogent
GSK
Incyte
Novartis
|
Nein
|
| Sperr, Wolfgang Reinhard |
Medizinische Universität Wien
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
AbbVie, Blueprint-Medicines, BMS-Celgene, Incyte, Jazz, Novartis, Otsuka, Pfizer, Servier, StemLine, Thermo Fisher
|
Ja
Pfizer
|
Nein
|
Nein
|
| Valent, Peter |
Medical University of Vienna and Ludwig Boltzmann Institute for Hematology and Oncology (AG: Ludwig Boltzmann Gesellschaft)
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Konsulenten-Honorare (Pharma-Industrie): Novartis, BMS/Celgene, Pfizer, AOP Orphan, Stemline, Cogent, Blueprint, Incyte
|
Ja
Forschungsprojekte: Pfizer, AOP Orphan
|
Ja
Konsulenten-Honorare (Pharma-Industrie): Novartis, BMS/Celgene, Pfizer, AOP Orphan, Stemline, Cogent, Blueprint, Incyte
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
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Reference:
Quellenangabe:
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