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Arzneimittelinteraktionen

Stand Oktober 2019
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1Zusammenfassung

Arzneimittelinteraktionen können sowohl zwischen verschiedenen Arzneimitteln auftreten als auch zwischen Arzneimitteln und Nahrungs- oder Genussmitteln. Häufig werden Arzneimittelinteraktionen als unerwünscht bezeichnet, es gibt jedoch auch solche, die bewusst therapeutisch genutzt werden. Als Beispiel seien hier Kombinationschemotherapien oder die Kombination des starken Cytochrom-P-450-Inhibitors Ritonavir mit anderen antiretroviralen Arzneistoffen (Proteaseinhibitoren) genannt, um deren Exposition zu erhöhen.

Das Potenzial für unerwünschte Arzneimittelinteraktionen in der Onkologie hat mit der wachsenden Anzahl verschiedener Substanzklassen und der immer größeren Komplexität der Pharmakotherapie schwer kranker Patienten erheblich zugenommen. Die Kenntnisse um solche Interaktionen sind in den letzten Jahren gestiegen – nicht zuletzt durch eindrucksvolle Beispiele aus der klinischen Praxis (z.B. erhebliche Toxizitäten bei gleichzeitiger Verwendung von Vincristin und Azol-Antimykotika oder von hochdosiertem Methotrexat (MTX) mit Arzneistoffen, die um die MTX-Ausscheidung konkurrieren oder andererseits der Wirkungsverlust von Carbapenem-Antibiotika bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat).

Obwohl inzwischen die Verwendung von Interaktionsdatenbanken (ggf. in Verbindung mit einem elektronischen Arzneimittel-Verordnungssystem) weit verbreitet ist, ist es im klinischen Alltag nahezu unmöglich, alle klinisch relevanten Interaktionen am Patienten zu überblicken. Im Folgenden sollen daher die Mechanismen von Arzneimittelinteraktionen sowie allgemeine Grundsätze zu ihrer Vermeidung in der klinischen Praxis vermittelt werden.

Grundsätze zur Vermeidung von unerwünschten Arzneimittelinteraktionen:

  • Vermeidung von Substanzen mit Interaktionspotenzial, wenn nicht unbedingt erforderlich

  • Auswahl von Substanzen mit dem niedrigsten Potenzial für bekannte Interaktionen

  • Berücksichtigung von Grunderkrankung und eventuelle Organfunktionseinschränkungen

  • Vermeidung von Substanzen mit Potenzial für schwere unerwünschte Wirkungen

  • Beachtung möglicher überlappender Nebenwirkungen bei der nicht vermeidbaren Kombination entsprechender Substanzen

Die Reduktion bzw. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen ist ein zunehmend wichtiges Ziel der Pharmakotherapie von Patienten mit komplexen Grunderkrankungen. Die Kenntnis des Therapeuten über Mechanismen von Arzneimittelinteraktionen, von Substanzklassen und Einzelsubstanzen mit hohem Interaktionspotential sowie die in Tabelle1 dargelegten allgemeinen Grundsätze zu ihrer Vermeidung im klinischen Alltag sind ein wesentlicher Schritt, um unerwünschte Arzneimittelinteraktionen zu erkennen und nach Möglichkeit zu vermeiden. Eine besondere Bedeutung kommt hierbei der kontinuierlichen oralen Therapie zu, da sich unter diesen Bedingungen unerwünschte Interaktionen besonders häufig entwickeln können und typischerweise schlechter kontrolliert werden können.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Bei gleichzeitiger Applikation zweier oder mehrerer Arzneistoffe sind zahlreiche Effekte möglich, die sowohl die qualitative als auch die quantitative Wirkung der Einzelstoffe beeinflussen können. Die Folgen sind entweder ein unzureichender Effekt (bei verminderter Exposition) oder Toxizität (bei erhöhter Exposition). Grundsätzlich können physikochemische sowie pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen unterschieden werden, siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Übersicht über die Arten von Arzneimittel-Interaktionen 

Physikochemische (In-vitro-) Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

Veränderung der Löslichkeit, Komplexbildung, oxidative und Adsorptionsprozesse bei Verwendung von:

  • Mischspritzen, Mischinfusionen

  • Infusionsmischungen im Schlauchsystem

  • Mischlösungen mit parenteraler Ernährung

  • Mischungen mit enteraler Ernährung

  • oder gleichzeitiger oraler Einnahme

 

Absorption

Aufnahme aus dem

Magen-Darm-Trakt

 

Distribution

Verteilung in Kompartimenten,

Plasma-Proteinbindung

 

Metabolisierung

Induktion/Inhibition der Metabolisierung

 

Elimination

Induktion/Inhibition der Ausscheidung (Transportproteine)

am Rezeptor/Erfolgsorgan,

im Regelkreis:

  • Synergismus

  • Antagonismus

 

2.1.1Physikochemische Interaktionen

Wechselwirkungen von Arzneimitteln sind bereits vor Aufnahme in den Körper möglich, wenn Medikamente zur parenteralen oder enteralen Verabreichung gleichzeitig über denselben Zugang bzw. über eine Sonde miteinander vermischt verabreicht werden. Im günstigeren Fall resultieren physikalische Veränderungen wie Ausflockung, Trübung, Phasentrennung oder Gasbildung, die mit bloßem Auge gut erkennbar sind. Chemische Reaktionen wie Oxidation, Reduktion, Komplexbildung verlaufen hingegen in den meisten Fällen unsichtbar. Das Ausmaß physikalisch-physikalisch-chemischer Wechselwirkungen ist unterschiedlich und wird von Variablen wie Kontaktzeit und Konzentration bzw. Stabilität der Trägerlösung beeinflusst. Mögliche pharmakologische Konsequenzen sind die Inaktivierung oder Veränderung der therapeutischen Wirkung einschließlich toxischer Effekte.

2.1.2Pharmakokinetische Interaktionen

In vivo können Arzneimittelinteraktionen die Pharmakokinetik der Einzelsubstanzen (Resorption, Verteilung, Metabolisierung sowie Elimination) betreffen. Grunderkrankung, Alter, Geschlecht, pH-Wert-Verschiebungen im Magen oder im Urin, Veränderungen im Säure-Basen-Haushalt, Veränderungen der Plasmaproteine oder Interaktionen mit Enzymen können das Auftreten von Wechselwirkungen zusätzlich begünstigen. Pharmakokinetische Wechselwirkungen sind während der gesamten Passage eines Arzneistoffs möglich und werden unterteilt in Resorptions-, Verteilungs-, Metabolisierungs- und Eliminationsinteraktionen.

2.1.3Resorptionsinteraktionen

Bei peroraler Gabe haben Änderungen der Kinetik der Aufnahme bzw. der insgesamt resorbierten Menge eines Arzneistoffs Auswirkungen auf den Plasmaspiegel. Potenziell besteht die Gefahr, dass wirksame Zielkonzentrationen zu langsam aufgebaut bzw. gar nicht erreicht werden.

Der pH-Wert im Magen beeinflusst die Resorptionsquote mancher Substanzen, da er ihren Dissoziationsgrad und ihren passiven Transport in die Zellen bzw. die Blutbahn bestimmt. Schwach dissoziierte (ionisierte) Substanzen werden besser aufgenommen als stark dissoziierte.

Die gleichzeitige Applikation von Antazida, H2-Antagonisten oder insbesondere Protonenpumpeninhibitoren vermindert die Resorption zahlreicher Arzneistoffe. Für die Onkologie ist hier an erster Stelle die Gruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren zu nennen, von denen zahlreiche Vertreter eine pH-Wert-abhängige Resorption aufweisen. Ist eine gleichzeitige Medikation unumgänglich, kann in manchen Fällen die zeitlich versetzte Einnahme die Resorptionsquote erhöhen.

Eine Beschleunigung der Magen-Darm-Passage, z. B. durch das Prokinetikum Metoclopramid, kann Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Arzneistoffen haben und muss gegebenenfalls berücksichtigt werden.

Ein wichtiges Beispiel für Interaktionen durch Komplexierung mit mehrwertigen Kationen ist die gleichzeitige orale Applikation von L-Thyroxin oder Fluorochinolonen [Mercaptopurin, Estramustin] mit polyvalenten Kationen wie Al3+, Ca2+, Fe2+ oder Mg2+, was zu einer klinisch relevanten Verminderung ihrer Plasmakonzentrationen um bis zu 50% führt.

2.1.4Verteilungsinteraktionen

Nach der Resorption eines Arzneistoffs erfolgt seine Verteilung im Körper. Die chemische Struktur des Arzneistoffes entscheidet über seine Affinität zu Proteinen in Plasma und Gewebe. Bei Arzneistoffen mit hoher Plasmaproteinbindung kommt es zu einer Art Depoteffekt, da nur die ungebundene Substanzmenge zum pharmakologischen Effekt beiträgt. Es herrscht ein Gleichgewicht zwischen ungebundener und gebundener Substanz; wird Arzneistoff aus dem Körper ausgeschieden, so verlässt gebundene Substanz die Proteinbindung und steht in wirksamer Form zu Verfügung. Konkurrieren zwei Arzneistoffe um das im Plasma vorhandene Albumin oder andere Plasmaproteine, kann der Arzneistoff mit höherer Affinität den mit schwächerer Affinität aus seiner Plasmaproteinbindung verdrängen.

Dadurch wird dessen ungebundener Anteil erhöht, was mit stärkeren erwünschten oder unerwünschten pharmakologischen Wirkungen sowie einer rascheren Metabolisierung und Exkretion verbunden sein kann. Antimikrobielle Substanzen mit ausgeprägter Plasmaproteinbindung sind z. B. die Penizilline. Von besonderem Interesse sind solche Interaktionen bei Arzneistoffen mit steilen Dosis-Wirkungskurven und geringer therapeutischer Breite sowie bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz sowie bereits vorgeschädigten Zielorganen.

2.1.5Metabolisierungsinteraktionen

Wird der Metabolismus eines Arzneistoffs beeinflusst, so verändert sich seine Halbwertszeit. Ein beschleunigter Abbau führt zu einer Verkürzung der Wirkdauer, während ein verlangsamter Metabolismus eine Kumulation der Substanz auslösen kann. Arzneistoffe können die Aktivität zahlreicher Enzyme im Körper verändern oder als deren Substrate auftreten. Häufig wird die Synthese solcher Enzyme in Gegenwart von Arzneistoffen angeregt oder gehemmt. Das Phänomen tritt insbesondere an Enzymen der Leber, aber auch an anderen Organen auf.

Von großer Bedeutung für zahlreiche Interaktionen und die Wirkung von Arzneistoffen sind die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems (CYP450). Das insbesondere in der Leber angesiedelte mischfunktionelle Monooxygenase-System dient der Biotransformation von Substanzen und der Synthese körpereigener Verbindungen, wie z.B. den Steroiden. Diese Phase-I-Reaktionen transformieren lipophile Moleküle durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse in polarere und hydrophilere Moleküle. Die Zahl der dem CYP450 zugeordneten Isoenzyme ist hoch (>50 Vertreter). Sie werden nach ihrer Aminosäure-Sequenz und ihren Substrat- und Inhibitoreigenschaften in Familien und Unterfamilien klassifiziert. Die Subfamilie CYP3A gilt derzeit als wichtigste Enzym-Gruppe zur oxidativen Metabolisierung lipophiler Arzneistoffe in Leber und Dünndarm. Häufig werden diese bereits vor Erreichen der systemischen Zirkulation degradiert (First-pass-Effekt). Daher ist der im Darm absorbierte Anteil der Dosis (Absorptionsquote) größer als der in der systemischen Zirkulation ankommende Anteil (Bioverfügbarkeit). Beeinflussungen dieses Systems verändern die Bioverfügbarkeit und/oder Elimination vieler peroral applizierter, vor allem lipophiler Substanzen.

Häufig erfolgt die Induktion über die Aktivierung eines Rezeptors. Dieser verbindet sich mit dem Induktor und transloziert als Komplex zum Zellkern, um dort eine vermehrte Synthese verschiedener Enzyme auszulösen. Durch die Induktion werden dann Enzyme verstärkt angeboten. Der Effekt eines Induktors tritt in der Regel mit einer zeitlichen Verzögerung ein und hält auch nach dem Absetzten des Induktors noch an, abhängig von der Halbwertzeit der Enzyme. Beispiele für Enzyminduktoren sind u. a. Carbamazepin, Enzalutamid, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut.

Die Inhibition von CYP-Enzymen erfolgt, sobald der Hemmstoff im entsprechenden Gewebe angeflutet ist, kann also bei parenteraler Applikation innerhalb von Sekunden stattfinden. Die Dauer richtet sich nach der Art der Inhibition (kompetitiv oder irreversibel) sowie der Halbwertzeit des Inhibitors. Klassische Inhibitoren sind unter anderen die antimykotischen Azole, Idelalisib, Makrolide (besonders Clarithromycin) oder Proteaseinhibitoren (z.B. Darunavir, Ritonavir, Lopinavir) oder Inhaltsstoffe der Grapefruit (irreversible Hemmung, die mindestens fünf Tage anhält).

Interaktionen können auch durch Wechselwirkungen mit membranständigen Transportern wie dem P-Glykoprotein (P-gp) oder organischen Anionentransportern (OATP) ausgelöst werden. Viele Arzneistoffe, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, sind auch Substrate für P-gp. Dies erklärt pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Arzneistoffen, die nicht oder kaum biotransformiert werden. Besonders betroffen sind Arzneistoffe mit hohem First-Pass-Effekt wie Immunsuppressiva oder stark metabolisierte HIV-Proteaseinhibitoren: Da der Firstpass-Effekt sowohl durch Biotransformation als auch durch P-gp verursacht ist, können bereits geringe Funktionsänderungen große Variationen von Bioverfügbarkeit und Elimination bedingen. Die gleichzeitige Gabe dieser Substanzen mit Induktoren oder Inhibitoren des P-gp birgt daher ein besonders hohes Interaktionsrisiko.

2.1.6Eliminationsinteraktionen

Substanzen mit überwiegend renaler Elimination können sich durch unterschiedliche Mechanismen gegenseitig in ihrer Elimination beeinflussen. So führt eine pH-Verschiebung des Urins zu einer Veränderung der tubulären Rückresorption (passive Diffusion) von Arzneistoffen. Schwache Säuren wie Penicilline oder Methotrexat werden in undissoziierter Form (niedriger pH-Wert) besser rückresorbiert und verbleiben dadurch länger im Organismus. Bei hohem pH-Wert, zum Beispiel nach Alkalisierung, wird ihre Rückresorption hingegen vermindert und ihre Elimination beschleunigt. Weitere Mechanismen für Interaktionen auf renaler Ebene sind die kompetitive Nutzung von aktiven tubulären Exkretionssystemen (Beispiel: Kombination von Probenecid und Cidofovir) sowie die in ihrer Bedeutung noch nicht vollständig verstandene Inhibition von tubulären P-gp Transportern.

2.1.7Pharmakodynamische Interaktionen

Unter pharmakodynamischen Interaktionen werden solche Interaktionen verstanden, die in einer direkten Wechselwirkung an der molekularen Endstrecke des pharmakologischen Effektes resultieren.

Unterschieden werden synergistische von antagonistischen Effekten; beim Synergismus werden Wirkungen additiv oder überadditiv (überproportional) verstärkt, beim Antagonismus kommt es zu einer Abschwächung bzw. Aufhebung der Wirkung. Beim Angriff am gleichen Rezeptor spricht man von kompetitiven (konkurrierenden), bei unterschiedlichen Rezeptortypen von funktionellen Synergismen bzw. Antagonismen. Beim funktionellen Antagonismus lösen zwei Agonisten an unterschiedlichen Rezeptoren gegensinnige Antworten (Effekte) aus. Pharmakodynamische Interaktionen etablierter Substanzen sind in der Regel gut untersucht und dokumentiert. Sie unterliegen weniger interindividuellen Schwankungen und sind meist gut vorhersehbar.

2.2Spezifische Interaktionen

Die Modulatoren werden nach der Flockhart Table [1] klassifiziert.

2.3Cytochrom P450

2.3.1CYP1A2

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 1A2-Stoffwechselweg sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) 

Inhibitoren

Induktoren

Fluvoxamin

Carbamazepin

Ciprofloxacin

Insulin

Cimetidin

Methylcholanthren

Amiodaron

Modafinil

Efavirenz

Nafcillin

Fluorochinolone

beta-Naphthoflavon

Fluvoxamin

Omeprazol

Furafyllin

Rifampicin

Interferone

 

Methoxsalen

Broccoli

Mibefradil

Rosenkohl

Ticlopidin

Grillfleisch

Tabak

 

 

Legende:

stark

mäßig

gering

Interaktion möglich

2.3.2CYP2B6

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 2B6-Stoffwechselweg sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3: Cytochrom P450 2B6 (CYP2B6) 

Inhibitoren

Induktoren

Clopidogrel

Artemisinin

Thiotepa

Carbamazepin

Ticlopidin

Efavirenz

Voriconazol

Nevirapin

Phenobarbital

Phenytoin

Rifampicin

 

 

Legende:

stark

mäßig

gering

Interaktion möglich

2.3.3CYP2C8

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 2C8-Stoffwechselweg sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Cytochrom P450 2C8 (CYP2C8) 

Inhibitoren

Induktoren

Gemfibrozil

Rifampicin

Trimethoprim

Glitazone

Montelukast

Quercetin

 

 

Legende:

stark

mäßig

gering

Interaktion möglich

2.3.4CYP2C9

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 2C9-Stoffwechselweg sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) 

Inhibitoren

Induktoren

Fluconazol

Carbamazepin

Amiodaron

Enzalutamid

Efavirenz

Nevirapin

Fenofibrat

Phenobarbital

Fluvastatin

Rifampicin

Fluvoxamin

Secobarbital

Isoniazid

 

Lovastatin

Johanniskraut

Metronidazol

Paroxetin

Phenylbutazon

Probenicid

Sertralin

Sulfamethoxazol

Sulfaphenazol

Teniposid

Voriconazol

Zafirlukast

 

 

Legende:

stark

 

mäßig

 

gering

 

Interaktion möglich

2.3.5CYP2C19

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 2C19-Stoffwechselweg sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19) 

Inhibitoren

Induktoren

Esomeprazol

Carbamazepin

Lansoprazol

Efavirenz

Omeprazol

Enzalutamid

Pantoprazol

Norethindron

 

Prednison

Chloramphenicol

Rifampicin

Cimetidin

Ritonavir

Felbamat

 

Fluoxetin

Johanniskraut

Fluvoxamin

Indomethacin

Isoniazid

Ketoconazol

Modafinil

orale Kontrazeptiva

Oxcarbazepin

Probenicid

Ticlopidine

Topiramat

Voriconazol

 

 

Legende:

stark

 

mäßig

 

gering

 

Interaktion möglich

2.3.6CYP2D6

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 2D6-Stoffwechselweg sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) 

Inhibitoren

Induktoren

Bupropion

Dexamethason

Cinacalcet

Rifampicin

Fluoxetin

Paroxetin

Chinidin

Duloxetin

Sertralin

Terbinafin

Amiodaron

Cimetidin

Celecoxib

Chlorpheniramin

Chlorpromazin

Citalopram

Clemastin

Clomipramin

Kokain

Diphenhydramin

Doxepin

Doxorubicin

Escitalopram

Halofantrin

Haloperidol

Histamin H1 Rezeptor-Antagonisten

Hydroxyzin

Levomepromazin

Methadon

Metoclopramid

Mibefradil

Midodrin

Moclobemid

Perphenazin

Promethazin

Ranitidin

Ritonavir

Ticlopidin

Tripelennamin

 

 

Legende:

stark

 

mäßig

 

gering

 

Interaktion möglich

2.3.7CYP2E1

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 2E1-Stoffwechselweg sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Cytochrom P450 2E1 (CYP2E1) 

Inhibitoren

Induktoren

Diethyldithiocarbamat

Ethanol

Disulfiram

Isoniazid

 

 

Legende:

stark

mäßig

gering

Interaktion möglich

2.3.8CYP3A4,5,7

Arzneimittel mit möglichen Interaktionen über den Cytochrom P450 3A4,5,7-Stoffwechselweg sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Cytochrom P450 3A4,5,7 (CYP3A4,5,7) 

Inhibitoren

Induktoren

Indinavir

Efavirenz

Nelfinavir

Nevirapin

Ritonavir

 

 

Barbiturate

Clarithromycin

Carbamazepin

Itraconazol

 

Ketoconazol

Enzalutamid

Nefazodon

Glukokortikoide

Saquinavir

Modafinil

Telithromycin

Oxcarbazepin

Aprepitant

Phenobarbital

Erythromycin

Phenytoin

Fluconazol

Pioglitazon

Verapamil

Rifabutin

Diltiazem

Rifampicin

 

Troglitazon

Grapefruitsaft

 

 

Johanniskraut

Cimetidin

Amiodaron

Chloramphenicol

Boceprevir

Ciprofloxacin

Delaviridin

Diethyldithiocarbamat

Fluvoxamin

Gestoden

Imatinib

Mibefradil

Mifepriston

Norfloxacin

Norfluoxetin

Telaprevir

Voriconazol

 

Sternfrucht

 

 

Legende:

stark

 

mäßig

 

gering

 

Interaktion möglich

2.4Spezifische Nebenwirkungen

2.4.1QT-Zeit-Verlängerung

Herzrhythmusstörungen können in vielerlei Ausprägungen auftreten. Die Tachykardie ist durch einen abnormal schnellen, die Bradykardie durch einen abnormal langsamen Herzschlag gekennzeichnet. Aber auch bei normaler Herzfrequenz können Störungen des Herzrhythmus, z.B. in Form von Extrasystolen oder Ersatzrhythmen, die nicht vom Sinusknoten gebildet werden, auftreten.

Die Dauer der elektrischen Aktivität, welche den Herzschlag steuert, wird im Elektrokardiogramm (EGK) durch das QT-Intervall abgebildet. Bei einer vorliegenden QT-Zeit-Verlängerung ist dieses Intervall abnormal verlängert. Dieses Syndrom kann angeboren sein oder durch äußere Einflüsse wie eine Verschiebung von Elektrolyten oder die Einnahme von Arzneimitteln ausgelöst werden. Die Gefahr bei einer QT-Zeit-Verlängerung besteht im Auftreten von Torsades de Pointes (TdP), einer polymorphen ventrikulären Arrhythmie, die zum plötzlichen Herztod führen kann.

Zahlreiche Arzneistoffe können z.B. durch Blockade von Kaliumkanälen das QT-Intervall verlängern [2]. Die Risiken werden folgendermaßen klassifiziert:

  • Bekanntes Risiko: Ein bekanntes Risiko für TdP liegt dann vor, wenn der betreffende Arzneistoff das QT-Intervall verlängert und mit einem Risiko für TdP verbunden ist, selbst wenn er wie empfohlen angewendet wird.

  • Mögliches Risiko: Ein mögliches Risiko für TdP liegt vor, wenn der jeweilige Arzneistoff grundsätzlich in der Lage ist das QT-Intervall zu verlängern, es aber keine Evidenz für ein Risiko für TdP gibt, wenn der Arzneistoff wie empfohlen eingenommen wird.

  • Bedingtes Risiko: Ein bedingtes Risiko für TdP liegt vor, wenn für einen Arzneistoff ein Risiko für TdP besteht, dieses aber nur unter bestimmten Einnahmebedingungen relevant ist (z.B. Überdosierung, Elektrolytstörungen, Arzneimittelinteraktionen) oder das Arzneimittel Bedingungen schafft, die das Auftreten von TdP erleichtern oder verursachen können (z.B. Hemmung des Abbaus QT-verlängernder Arzneistoffe, Verursachen von Elektrolytverschiebungen).

  • Spezielles Risiko: Ein spezielles Risiko für TdP liegt vor, wenn ein Arzneistoff zwar nicht per se eine Verlängerung des QT-Intervalls verursacht, aufgrund seiner sonstigen Wirkungen aber ein hohes Risiko für TdP besteht.

Arzneimittelinteraktionen mit möglicher QT-Zeitverlängerung sind in Tabelle 10 nach den verschiedenen Risikokategorien zusammengefasst.

Tabelle 10: Arzneimittel mit möglicher QT-Zeitverlängerung und erhöhtem Risiko von Torsades de Pointes 

Arzneistoff

Risikokategorie

Abirateron

 

Alfuzosin

 

Amantadin

 

Amiodaron

 

Amisulprid

 

Amitriptylin

 

Amphetamin

 

Amphotericin B

 

Amsacrin

 

Anagrelid

 

Apalutamid

 

Apomorphin

 

Aripiprazol

 

Arsentrioxid

 

Artemether/Lumefantrin

 

Asenapin

 

Astemizol

 

Atazanavir

 

Atomoxetin

 

Azithromycin

 

Bedaquilin

 

Bendamustin

 

Bendroflumethiazid

 

Benperidol

 

Bortezomib

 

Bosutinib

 

Buprenorphin

 

Cabozantinib

 

Capecitabin

 

Ceritinib

 

Chinidin

 

Chinidinsulfat

 

Chloralhydrat

 

Chloroquin

 

Chlorpromazin

 

Cilostazol

 

Cimetidin

 

Ciprofloxacin

 

Citalopram

 

Clarithromycin

 

Clomipramin

 

Clozapin

 

Cobimetinib

 

Crizotinib

 

Dabrafenib

 

Dasatinib

 

Degarelix

 

Delamanid

 

Desipramin

 

Dexmedetomidin

 

Dexmethylphenidat

 

Dexmethylphenidat (Dexamphetamin)

 

Dextromethorphan/Chinidin

 

Diphenhydramin

 

Dobutamin

 

Dolasetron

 

Domperidon

 

Donepezil

 

Dopamin

 

Doxepin

 

Dronedaron

 

Droperidol

 

Efavirenz

 

Eliglustat

 

Encorafenib

 

Ephedrin

 

Epinephrin (Adrenalin)

 

Epirubicin

 

Eribulin Mesylat

 

Erythromycin

 

Escitalopram

 

Esomeprazol

 

Famotidin

 

Felbamat

 

Fingolimod

 

Flecainid

 

Fluconazol

 

Fluorouracil (5-FU)

 

Fluoxetin

 

Flupentixol

 

Fluvoxamin

 

Formoterol

 

Furosemid

 

Galantamin

 

Granisetron

 

Haloperidol

 

Hydrochlorothiazid

 

Imipramin

 

Indacaterol

 

Indapamid

 

Inotuzumab Ozogamicin

 

Isradipin

 

Itraconazol

 

Ivabradin

 

Ketoconazol

 

Kokain

 

Lansoprazol

 

Lapatinib

 

Lenvatinib

 

Leuprorelin

 

Levofloxacin

 

Levomepromazin

 

Levomethadylacetat / Levomethadon HCl

 

Levosulpirid

 

Lisdexamphetamin

 

Lithium

 

Lofexidin

 

Loperamid

 

Lopinavir/Ritonavir

 

Maprotilin

 

Melperon

 

Memantin

 

Methadon

 

Methamphetamin

 

Methylphenidat

 

Metoclopramid

 

Metronidazol

 

Mianserin

 

Midodrin

 

Midostaurin

 

Mifepriston

 

Mirabegron

 

Mirtazapin

 

Moexipril/Hydrochlorothiazid

 

Moxifloxacin

 

Necitumumab

 

Nelfinavir

 

Nicardipin

 

Nilotinib

 

Norepinephrin

 

Norfloxacin

 

Nortriptylin

 

Nusinersen

 

Ofloxacin

 

Olanzapin

 

Olodaterol

 

Omeprazol

 

Ondansetron

 

Orciprenalin

 

Osimertinib

 

Oxaliplatin

 

Oxymetazolin

 

Oxytocin

 

Paliperidon

 

Palonosetron

 

Panobinostat

 

Pantoprazol

 

Papaverin HCl

 

Paroxetin

 

Pasireotid

 

Pazopanib

 

Pentamidin

 

Perphenazin

 

Phenylephrin

 

Phenylpropanolamin

 

Pimozid

 

Pipamperon

 

Piperacillin/Tazobactam

 

Posaconazol

 

Primaquinphosphat

 

Probucol

 

Procainamid

 

Promethazin

 

Propafenon

 

Propofol

 

Prothipendyl

 

Pseudoephedrin

 

Quetiapin

 

Ranolazin

 

Ribociclib

 

Rilpivirin

 

Risperidon

 

Roxithromycin

 

Salbutamol

 

Salmeterol

 

Saquinavir

 

Sertindol

 

Sertralin

 

Sevofluran

 

Solifenacin

 

Sorafenib

 

Sotalol

 

Sparfloxacin

 

Sulpirid

 

Sunitinib

 

Tacrolimus

 

Tamoxifen

 

Telaprevir

 

Telavancin

 

Telithromycin

 

Terbutalin

 

Terfenadin

 

Terlipressin

 

Tetrabenazin

 

Thioridazin

 

Tiaprid

 

Tipiracil/Trifluridin

 

Tizanidin

 

Tolterodin

 

Torasemid

 

Toremifen

 

Tramadol

 

Trazodon

 

Trimipramin

 

Tropisetron

 

Vandetanib

 

Vardenafil

 

Vemurafenib

 

Venlafaxin

 

Vilanterol/Fluticason

 

Voriconazol

 

Vorinostat

 

Xylometazolin

 

Ziprasidon

 

Zuclopenthixol

 

 

 

Legende:

Kategorie

Beschreibung

bekannt

Ein bekanntes Risiko für TdP liegt dann vor, wenn der betreffende Arzneistoff das QT-Intervall verlängert und mit einem Risiko für TdP verbunden ist, selbst wenn er wie empfohlen angewendet wird.

möglich

Ein mögliches Risiko für TdP liegt vor, wenn der jeweilige Arzneistoff grundsätzlich in der Lage ist das QT-Intervall zu verlängern, es aber keine Evidenz für ein Risiko für TdP gibt, wenn der Arzneistoff wie empfohlen eingenommen wird.

bedingt

Ein bedingtes Risiko für TdP liegt vor, wenn für einen Arzneistoff ein Risiko für TdP besteht, dieses aber nur unter bestimmten Einnahmebedingungen relevant ist (z.B. Überdosierung, Elektrolytstörungen, Arzneimittelinteraktionen) oder das Arzneimittel Bedingungen schafft, die das Auftreten von TdP erleichtern oder verursachen können (z.B. Hemmung des Abbaus QT-verlängernder Arzneistoffe, Verursachen von Elektrolytverschiebungen).

speziell

Ein spezielles Risiko für TdP liegt vor, wenn ein Arzneistoff zwar nicht per se eine Verlängerung des QT-Intervalls verursacht, aufgrund seiner sonstigen Wirkungen aber ein hohes Risiko für TdP besteht.

Für alle Risikostufen gilt, dass die Anwendung dieser Arzneistoffe bei Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom vermieden werden sollen.

Das Risiko für das Auftreten von TdP ist grundsätzlich erhöht, wenn das QT-Intervall auf >500 ms verlängert ist. Darüber hinaus sind folgende Faktoren mit einem erhöhten Risiko für TdP verbunden:

  • Bradykardie, vor allem mit gelegentlichen Extrasystolen verbunden mit darauffolgenden Rhythmuspausen

  • Hypokaliämie

  • Hypomagnesiämie

  • Hypokalzämie

  • Gleichzeitige Einnahme mehrerer Arzneistoffe, welche das QT-Intervall verlängern und/oder den Abbau und die Ausscheidung QT-verlängernder Arzneistoffe hemmen

  • TdP stimulierende Ereignisse wie Sport, Emotionen oder die Einnahme von Dopamin, Adrenalin oder Salbutamol

  • Frauen tragen ein höheres Risiko als Männer

  • Familiäre, angeborene Verlängerung des QT-Intervalls

Muss ein Arzneimittel angewendet werden, das mit einem Risiko für TdP verbunden ist, sollten Maßnahmen ergriffen werden, die das Risiko senken:

  • Ableitung eines 12-Kanal-EKGs vor Beginn der Therapie

  • Bestimmung von Serum-Elektrolyten (Kalium, Calcium, Magnesium) und Serum-Kreatinin

  • Korrektur bestehender Elektrolytverschiebungen

  • Prüfung auf andere Arzneistoffe mit QT-verlängernder Wirkung und ggf. kritische Evaluation

Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung oder Risikofaktoren für TdP sollten überwacht und einer kontinuierlichen Herzüberwachung (EKG) unterzogen werden.

3[Kapitel nicht relevant]

4[Kapitel nicht relevant]

5[Kapitel nicht relevant]

6[Kapitel nicht relevant]

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

  1. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). https://drug-interactions.medicine.iu.edu.

  2. Woosley, RL, Heise, CW and Romero, KA,  www.Crediblemeds.org,  QTdrugs List, AZCERT, Inc. 1822 Innovation Park Dr., Oro Valley, AZ  85755

10[Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Experten

PD Dr. Claudia Langebrake
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Klinik u. Poliklinik f. Stammzelltranspl.
Klinik-Apotheke
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Mathias Nietzke
St.-Johannes-Hospital Dortmund
Zentralapotheke - Abteilung Zytostatika
Johannesstr. 9-17
44137 Dortmund
Prof. Dr. rer. nat. Christoph Ritter
Universität Greifswald
Institut für Pharmazie, Klinische Pharmazie
Friedrich-Ludwig-Jahn-Str. 17
17487 Greifswald

16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten

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