Vemurafenib (Zelboraf®)

Distribution: Vemurafenib weist eine sehr hohe Plasmaeiweißbindung auf. Dadurch kann es andere stark an Plasmaproteine gebundene Arzneistoffe aus der Plasmaeiweißbindung verdrängen. Dies kann bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite zu einer Verstärkung erwünschter und unerwünschter Wirkungen führen, wenn deren Abbau- und Ausscheidungswege eingeschränkt sind.

Metabolismus und Elimination: Die Ausscheidung von Vemurafenib erfolgt hauptsächlich unverändert biliär. Die Bildung von Metaboliten über CYP3A4 und Glukuronidierungsreaktionen stellt einen untergeordneten Stoffwechselweg dar. Der transmembranöse Transport von Vemurafenib erfolgt über P-Glykoprotein (Efflux), das vermutlich die biliäre Exkretion von Vemurafenib vermittelt. Obwohl der Abbau über CYP3A4 als Nebenweg gilt, kann die gleichzeitige Behandlung mit Vemurafenib und starken Induktoren oder starken Inhibitoren von CYP3A4 und P-Glykoprotein die systemische Verfügbarkeit von Vemurafenib und somit dessen klinische Wirksamkeit beeinträchtigen beziehungsweise vermehrt unerwünschte Wirkungen hervorrufen.

Vemurafenib ist selbst ein Inhibitor von CYP1A2 und P-Glykoprotein und ein moderater Induktor von CYP3A4. Entsprechend kann Vemurafenib bei gleichzeitiger Einnahme mit CYP1A2-Substraten oder Substraten von P-Glykoprotein deren Plasmakonzentrationen und das Risiko für unerwünschte Wirkungen dieser Arzneistoffe erhöhen. Umgekehrt können die Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten und damit deren Wirksamkeit durch Vemurafenib reduziert werden. Bei gleichzeitiger Gabe von Vemurafenib mit Warfarin war dessen systemische Verfügbarkeit erhöht. Eine vergleichbare Wirkung ist auch für Phenprocoumon zu erwarten. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Vemurafenib kann die komplette inhibitorische Wirkung auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel möglicherweise erst nach einer Woche auftreten. Auch nach Beendigung der Behandlung mit Vemurafenib kann eine Auswaschzeit von mindestens einer Woche notwendig sein, um Interaktionen zu vermeiden.

Da unter der Therapie mit Vemurafenib häufig QTc-Zeit-Verlängerungen beobachtet wurden, kann eine gleichzeitige Behandlung mit Vemurafenib und QTc-Zeit verlängernden Arzneistoffen das Risiko für das Auftreten polymorpher ventrikulärer Arrhythmien, sogenannter „Torsade de Pointes“ erhöhen.

Im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand erhöht die Einnahme von Vemurafenib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit dessen orale Bioverfügbarkeit um das 4,6- bis 5,1-Fache.